Dermatitis- eccema y probióticos



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DERMATITIS- ECCEMA Y PROBIÓTICOS


El aumento de las enfermedades alérgicas en los últimas décadas no ha sido totalmente explicado. Se han planteado diversos factores ambientales como la alimentación1-3 y una menor exposición a agentes patógenos4. Éste último considerando que la exposición microbiológica en etapas tempranas de la vida ejercería un efecto inmunoprotector, previniendo el desarrollo de enfermedades alérgicas. La hipótesis de la higiene modificada postula que la menor exposición microbiológica determinaría una polarización hacia Th2 y una disminución de la actividad T reguladora5. Este efecto estaría mediado por los Toll Like Receptors (TLR), que constituyen la “interfase molecular” para la interrelación entre agentes patógenos y el sistema inmune. Los TLR actúan como sensores de patterns moleculares de patógenos, iniciando la respuesta inmune Th1. Una débil exposición a microbios durante la infancia pudiera ser parcialmente responsable del incremento de las enfermedades alérgicas en la población con estilos de vida occidental, por un menor estímulo Th1 y un aumento de la respuesta Th2.

La microflora intestinal es el principal estímulo precoz en el desarrollo del sistema inmune6. De hecho, varios estudios muestran diferencias en la microflora intestinal entre niños alérgicos y los que no lo son. En niños que desarrollan enfermedades alérgicas en forma tardía, se ha reportado un predominio de la colonización con cepas de Clostridium y un menor número de Bacteroides y Bifidobacterias. Por consiguiente, la enfermedad alérgica parece estar inversamente relacionada a crecer en una granja y a la exposición a endotoxinas, y directamente asociada al uso de antibióticos en la infancia. Estos serían factores que afectarían la composición de la microflora intestinal.

Otros factores que afectan la composición intestinal son los probióticos. Los Probióticos se han definido como “microorganismos vivos, los cuales, después de la ingestión en ciertas cantidades, muestran beneficios en la salud”. Se ha planteado su acción terapéutica en atopia y en eccema, especialmente cuando su administración empieza en el periodo prenatal.

Kalliomaki y col7,8 sugirieron un efecto preventivo de la administración de probióticos en la incidencia de eccema. Los autores administraron Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) a mujeres embarazadas y a sus hijos durante los primeros 6 meses de vida, y observaron una disminución de eccema en los infantes con historia familiar de enfermedad alérgica, cuyas madres recibieron el probiótico. No hubo diferencias en los síntomas respiratorios de los niños hasta los 4 años de edad. En cambio, otros estudios no han confirmado el efecto preventivo de los probióticos en la incidencia de dermatis atópica9.

Esto orientaría a plantear que no todos los probióticos inducen la misma respuesta citoquínica, y que el tipo de citoquina depende de la cepa de probiótico utilizada.

En esta revisión quisimos destacar al Lactobacillus reuteri, por sus propiedades inmunorreguladoras y antiinflamatorias, como se ha demostrado en estudios in vitro. Éste probiótico al actuar sobre células dendríticas10, induce la producción de IL-10 por células T reguladoras. Estudios clínicos han confirmado sus efectos benéficos en la diarrea aguda en niños, reducción en las infecciones en guarderías y en combinación con el L rhamnosus, una mejoría del eccema de la infancia.

Recientemente, Abrahamsson et al11 demostraron una disminución de la reactividad de los prick test y de los valores de IgE, en hijos de madres suplementadas con L. reuteri (108 CFU/día) durante el embarazo y que continuaron recibiendo durante 12 meses post parto. Este estudio es especialmente interesante porque orienta a plantear la importancia de la elección del tipo de probiótico y de su capacidad de inmunomodulación al administrarlo desde el período antenatal. Resultados similares han sido confirmados en un estudio de cohorte de 1223 pacientes, en que utilizaron una mezcla de probióticos constituída por Lactobacillus rhamnosus GG, Bifidobacterium breve, Propionibacterium freudenreichii y Lactobacillus rhamnosus LC, en embarazadas y en sus hijos durante 6 meses12.

El mecanismo por el cual actuarían los probióticos no está totalmente definido. Uno de los principales factores sería constituir un estímulo para el sistema inmune en desarrollo, lo que es apoyado por el aumento de Proteína C reactiva en niños que recibieron probióticos y que presentaron menor incidencia de eccema12. Otros mecanismos serían el aumento de IgA a nivel de la mucosa intestinal, neutralizando antígenos en el lumen intestinal, y aumentando la secreción de IL-10 por las células T reguladoras, lo que se expresa como un aumento de sus valores plasmáticos4.

En resumen, estos estudios nos permiten sugerir que:


  • La utilidad de los probióticos en la prevención de atopia estaría mediado por la inducción de una respuesta tipo Th1 .

  • Los probióticos causarían un cierto grado de respuesta inflamatoria, concordante con un aumento de la proteína C reactiva, y

  • La respuesta inflamatoria modularía el balance Th1 / Th2 hacia un predominio Th1.

Mencionaremos con mayor detalle el estudio de Abrahamsson y col9. que tuvo como objetivo evaluar los efectos de la administración oral con L reuteri durante la infancia, y el desarrollo de eccema y sensibilización durante los primeros 2 años de vida.


Diseño del estudio

Este estudio fue prospectivo, doble ciego, placebo controlado y multicéntrico conducido en el departamento de Pediatría en el hospital del condado de Jönköping, Motala, Norrköping y el Hospital Universitario en Linköping en el suroeste de Suecia. Entre el mes de Enero 2001 y Abril 2003, 232 familias con enfermedad alérgica (1 ó más miembros de la familia con eccema, asma, alergia gastrointestinal urticaria alérgica o rinoconjuntivitis alérgica) fueron reclutadas en las clínicas de control prenatal. Las madres iniciaron a tomar L ruteri o placebo 4 semanas antes del término y continuaron diario hasta el nacimiento. Después de éste, los bebes continuaron con el mismo producto que la madre diariamente hasta la edad de 12 meses. Los niños que fueron admitidos a la sala de neonatología durante la primera semana de vida quedaron excluidos del estudio. A las familias se les pidió que no utilizaran ningún otro producto probiótico durante el estudio y recibieron una lista de estos productos disponibles en el mercado. El apego al tratamiento fue evaluado por medio de entrevistas, estudio de heces y con la recolección de los botes usados del producto. Un apego insuficiente dejaba fuera del estudio al participante. A las madres se les exhortó para que alimentaran a sus niños con seno materno, al suspender el seno materno se les suplemento con fórmula hipoalergénica a base de hidrolizado de suero de leche de vaca (Profylac ®) hasta los 6 meses de edad. Treinta y nueve (41%) en el grupo con L reuteri y 43 (47%) en el grupo placebo recibieron Profylac.

La preparación de Lactobacillus consistió en L reuteri congelado-seco, en una suspensión de ¾ de aceite de coco refinado y ¼ de aceite de cacahuate refinado que contenía crioprotectores. El aceite refinado no contiene proteínas de cacahuate. Como se desconocía el contenido de proteínas de coco, 8 de las madres que reportaron alergia al coco no fueron incluidas en el estudio. La ingesta diaria, 5 cucharadas de aceite, correspondió a 1 X 108 unidades formadoras de colonias (CFUs). El placebo consistió en el mismo aceite sin bacterias y no fue posible diferenciar el producto activo por el sabor, olor o la apariencia. La dosis elegida llevó a la eficiente colonización del intestino humano y redujo gastroenteritis y otras infecciones. Los estudios de seguridad mostraron que dosis hasta 1000 veces mayores eran seguras.
Investigaciones Clínicas

El seguimiento fue llevado por enfermeras a los 1, 3, 6, 12 y 24 meses de edad y por medio de entrevistas telefónicas estructuradas a los padres a los 2, 4, 5, 8, 10 y 18 meses. Una evaluación final fue hecha por un pediatra a los 2 años de vida (1 año después del término del tratamiento). Las visitas consistieron en entrevistas estructuradas relacionadas a los síntomas de enfermedad alérgica, eventos adversos, infecciones, el uso de antibióticos, así como la exploración de la piel. Se utilizó el índice SCORAD para evaluar la severidad de la DA.


Las pruebas cutáneas por prick (SPTs) fueron realizadas en el antebrazo para huevo blanco, leche de vaca fresca desnatada (concentración de lípidos del 0.5%) y extractos estandarizados de gato, abedul y pasto Timothy a los 6, 12 y 24 meses de edad. Utilizaron histamina como control positivo y albúmina como negativo. Los resultados fueron registrados como positivos si el diámetro promedio de la roncha era mayor o igual a 3 mm.

Criterio Diagnóstico

El eccema fue definido como una dermatitis pruriginosa, crónica o con recaídas crónicas, no infecciosa con características y distribución típicas, como lo sugirieron Hanifin y Rajka y modificado por Seymore para niños. Como todos los niños tuvieron historia familiar de enfermedad alérgica, los criterios fueron modificados, como se muestra en la tabla 1. El eccema fue clasificado como asociado a IgE si el niño estaba sensibilizado.

Tabla 1. Criterios diagnósticos para eccema modificados de Seymore


Criterios mayores*
1. Evidencia de dermatitis pruriginosa
2. Dermatitis facial o extensora típica eccematosa o liquenificada o numular.
3. Piel libre de eccema en el área de nariz-boca y/o área del pañal.
4. Historia familiar de eccema
Criterios menores*
1. Xerosis / ictiosis / hiperlinearidad palmar
2. Fisuras periauriculares
3. Escamas crónicas en piel cabelluda
4. acentuación perifolicular
* Al menos deben estar presentes 2 criterios mayores y 2 menores
Las sibilancias fueron definidas como un episodio con síntomas obstructivos de las vías aéreas. El asma se definió como 3 ó más episodios de sibilancias, al menos uno verificado por un médico.
El diagnóstico de rinoconjuntivitis alérgica (RCA) requirió de epífora al menos 2 veces al contacto con el mismo alergeno y sin síntomas de infección. La urticaria se definió como alérgica al aparecer al menos 2 veces en asociación a cierto alimento. Un diagnóstico de alergia gastrointestinal requirió de vómito, diarrea o reacción sistémica después de la ingestión de un alimento potencialmente alergénico y una confirmación por un reto, a menos de que la historia de reacción sistémica severa fuera clara.

Los niños fueron considerados sensibilizados si tenían al menos una SPTs positiva y/o antígenos IgE específicos detectables.


Análisis de anticuerpos IgE
Las muestras de sangre venosa fueron tomadas a los 6, 12 y 24 meses de edad. Los anticuerpos IgE para huevo y leche de vaca fueron analizados a los 6, 12 y 24 meses, también se midieron anticuerpos IgE a una mezcla de alérgenos alimentarios, que incluyó huevo, leche de vaca, bacalao, trigo, cacahuate y soya, a los 6, 12 y 24 meses de edad.
Análisis estadístico

Se utilizó la prueba de ?2 para comparar la prevalencia de las variables, además de la prueba exacta de Fisher, regresión logística, etc. Sólo las familias que completaron el estudio fueron incluidas en el análisis. Los cálculos fueron hechos con el programa Stata versión 8.2.


Aspectos éticos

Se obtuvo el consentimiento informado por ambos padres antes de la inclusión al estudio. El estudio fue aprobado por el Comité de Ética.


Resultados

Un niño que no terminó el estudio del grupo de L reuteri tuvo un episodio de sibilancias a los 2 meses de edad, este niño fue el único que presentó síntomas potencialmente sospechosos asociados con enfermedad alérgica antes de salir prematuramente del estudio. El cumplimiento fue alto entre los participantes, sólo 2 niños del grupo L reuteri fueron excluidos por pobre cumplimiento. Las características basales de las familias que terminaron el estudio fueron similares en ambos grupos.


La incidencia acumulada de eccema fue similar en los 2 grupos (36% grupo L reuteri y 34% en el grupo placebo). El eccema asociado a IgE fue menor en el grupo L reuteri, aunque la diferencia sólo fue estadísticamente significativa en el segundo año de vida (8% versus 20%). La incidencia acumulada de sibilancias fue similar en ambos grupos.
La incidencia acumulada de cualquier SPTs fue más baja en el grupo con L reuteri, 18% comparado con el grupo placebo, 29%. No se encontraron diferencias en los niveles de IgE circulante en ambos grupos.
La prevalencia de alimentación al seno materno fue alta en ambos grupos y la duración tendió a ser mayor en el grupo placebo. Las infecciones fueron igualmente comunes en los 2 grupos, 11.4 ocasiones en el grupo L reuteri y 10.8 ocasiones en el grupo placebo. La otitis media tendió a ser más frecuente en el grupo L reuteri, 25%, comparado con el grupo placebo, 15%. Los antibióticos fueron más comúnmente prescritos en el grupo L reuteri durante el primer año de vida, y la otitis media fue la indicación para el 70% de las prescripciones.
No se encontraron diferencias en la incidencia acumulada de eventos adversos leves. Sin embargo, a los 1 y 2 meses los niños del grupo L reuteri reportaron más sialorrea que el grupo placebo (26% versus 14% en el primer mes, 33% versus 19% en el segundo mes), pero no se encontraron diferencias en cuando a problemas gastrointestinales. A los 3 meses los niños del grupo L reuteri pesaron más que los niños del grupo placebo (6.4kg versus 6.1kg, ?= .03), pero sólo en ese punto del estudio. La incidencia acumulada de problemas gastrointestinales durante los primeros 12 meses fue 21% en el grupo L reuteri y 23% en el grupo placebo.
Las muestras de heces fueron tomadas a 1 semana y 1, 3, 6, 12 y 24 meses. En algunas muestras del grupo placebo se aisló L reuteri, por lo que se repitieron las pruebas y se excluyeron a esos niños del grupo placebo.

El efecto del tratamiento fue más pronunciado cuando sólo se consideraron a los niños con madres con enfermedad alérgica.


Discusión

Aunque en este estudio no se encontró un efecto preventivo en el eccema infantil, se observó menos eccema asociado a IgE a los 2 años de edad en los que recibieron el L reuteri. También la incidencia acumulada de cualquier SPTs fue menor, y menos niños estuvieron sensibilizados a los 2 años de edad en este grupo. El efecto del tratamiento con L reuteri fue más evidente en niños en quienes sus madres tenían enfermedad alérgica, lo cual puede implicar la importancia del suplemento a las madres en la última etapa del embarazo.


Los modos propuestos de acción para los probióticos incluyen mejorar la función de la barrera intestinal, degradación de macromoléculas e influencia en el sistema inmune intestinal. Los primeros estudios del efecto de los lactobacilos en las células inmunes en animales o in vitro han mostrado promoción de respuesta tipo Th1 con IFN-, IL-12 y activación de IL-18, lo cual inhibe el desarrollo de desviación tipo Th2 en infantes.
L reuteri ha mostrado un perfil ligeramente diferente a otros probióticos y parece poseer mayores propiedades anti-inflamatorias, como se ha demostrado en estudios en animales y humanos in vitro. Otro modo de acción de L reuteri puede ser un efecto indirecto por medio de una influencia en la composición de la microbiota intestinal, ya que L reuteri produce el metabolito antimicrobiano reuterina e inhibe las bacterias patogénicas, sin inhibición de los residentes bacterianos normales del tracto gastrointestinal in vitro.
En resumen, este estudio de intervención en niños con historia familiar de enfermedad alérgica no podría confirmar un efecto preventivo de los probióticos en el eccema infantil. La prevalencia acumulada de eccema asociado a IgE durante el segundo año y la incidencia acumulada de reactividad de SPTs fueron más bajas en el grupo tratado. El efecto fue más pronunciado en niños con madres con alergias.
Referencias

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