Nmunodeficiencias



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INMUNODEFICIENCIAS DEL ADULTO

Dr. Alvarado Nazaret Salazar

Lo que se va a abordar son las inmunodeficiencias primarias más comunes (las que más se preguntan en medicina general e interna. Estas se van a subdividir de la siguiente manera:


  • Defecto de la inmunidad humoral

  • Defecto de la inmunidad celular

    • Defectos combinados que se llama: inmunodeficiencia combinada severa o SCID (severe combined immunodeficiency)

  • Defectos fagocitarios: usualmente de macrófagos o neutrófilos

  • Deficiencias del complemento

DEFECTO DE LA INMUNIDAD HUMORAL

Con mucho la más frecuente que se ve es la Inmunodeficiencia Común Variable, no solo es la más importante, sino que es la que más entran a preguntarse entre los internas y médicos generales como diagnóstico diferencial, dado que frecuentemente se presenta con disminución en las inmunoglobulinas (Ig), estas se encuentran bajas o en límites. Que de hecho, en los límites es lo que más se ve, si el límite inferior normal es 700 (recordar que para que se considere inmunodeficiencia se habla de menos de 400), y el paciente tiene niveles cercanos a 700, es donde se suele cuestionar si es una hipogammaglobulinemia por inmunodeficiencia común variable.

La presentación para que uno diga que vale la pena estudiar un paciente por una inmunodeficiencia, tiene que tener algunas características:


  • Infecciones recurrentes de predominio en vías respiratorias y/o diarreas.

  • Infecciones en dos o más sitios diferentes. Cuando la infección es en un único sitio se piensa más en algo local, o sea que no es una inmunodeficiencia. Ejemplo si se tiene rinosinusitis con neumonías e infecciones de piel recurrentes, ahí si se piensa en una inmunodeficiencia.

  • Ausencia de adenopatías palpables en sitios activos de infección. O paciente sin amígdalas

Inmunodeficiencia Común Variable:

Es una enfermedad de etiología desconocida que afecta el desarrollo de los linfocitos B. De los linfocitos B pueden verse afectados en su maduración, desde el estado ya de linfocitos B en adelante, eso quiere decir que estos pacientes normalmente tienen un grupo de los linfocitos B maduros normales, pero a partir de ese momento la maduración se encuentra bloqueada.

Recordemos que el linfocito B pasa de preB a B, se llama B cuando tiene un BCR temporal que todavía no tiene cadenas livianas que van a tener al final (por eso se llama temporal o subrugado), ya después pasa a inmaduro cuando tiene IgM y pasa a maduro cuando ya tiene la IgM y la IgD, el cual luego perderá para producir IgM que es la primera respuesta inmunológica siempre.

A partir de ahí empezará a madurar haciendo el switch para producir otra inmunoglobulina y células de memoria y/o células plasmáticas.

Es entonces, en este proceso donde está “arrestada” la maduración de la inmunodeficiencia común variable, por causas desconocidas. Existe un pequeño grupo, menos del 5% del total de las común variables, en las cuales se conoce defectos genéticos: mutaciones del CD19, ICOS, mutaciones del TACI o del BAAF… son muy raras y generalmente familiares, por lo que no vale mucho la pena estudiar esas mutaciones.

Incluso en la clasificación de las inmunodeficiencias se encuentran por separado las inmunodeficiencias por defectos genéticos específicos, por ya son entidades conocidas.



Entonces, obviamente lo que tiene el paciente, es que no madura totalmente el linfocito, por lo tanto no produce la cantidad normal de anticuerpos que debería producir. En esta maduración además existe otra “cosa” a parte del cambio de clase (el cambio de clase a lo que lleva es la producción de IgG, por lo que esta estaría muy bajo), lo otro que pasa es la “maduración” esto quiere decir que la IgG se va a ser más afín, o sea una IgG de mayor calidad, eso se da por el efecto de mutaciones somáticas, o sea que por cada división se produce una nueva mutación que hace que la IgG cada vez tenga más afinidad por el antígeno. Entonces, en la inmunodeficiencia esto tampoco se va a dar por lo que aparte de que hay poca IgG esta va a ser de menos calidad.



Tampoco van a producirse células plásticas o de memoria, estas van a estar muy bajas, lo que pasa es que no se hacen de rutina citometrías de flujo para cuantificar células plasmáticas y de memoria, lo más que se puede hacer es medir un CD19 y ver que no hay células B. Si se pudiera estudiar se encontraría de ausencia células de memoria y deficiencia de células plasmáticas.



Abordaje:

  • Lo primero es el Hemograma, si hay linfopenia no pensar en una común variable, porque no es lo usual. Si ven linfopenias pensar en una inmunodeficiencia T, porque de los linfocitos circulantes, menos de un 10% (máximo 20%) serán linfocitos B. Si tiene una deficiencia T en un paciente que no tiene una inmunodeficiencia severísima, o sea que no ha tenido infecciones severas en la infancia, lo más probables es que no sea un SCID, porque no es desde la infancia. Las linfopenias en adulto por lo general son producidas por virus, como por ejemplo el CMV, EBV y si no es viral pensar en las causas hematológicas (linfomas, leucemias…). La tercera causa de linfopenia son las autoinmmunes como el LES, AR…

***Cuando se aborda un paciente con linfopenia, lo primero que se piensan son causas autoinmunes, además se debe descartar causas hematológicas y virales, ya cuando se han descartado estas posibilidades si se puede pensar en causas inmunológicas, aunque estas sean las más raras. ***

  • Cuantificación de inmunoglobulinas

  • Anticuerpos vacunales: DT, son tests pre y post vacuna contra tétanos y difteria. Se hacen isohemaglutininas.

  • Cuantificación de linfocitos B (CD19, CD20): ya más avanzados se hacen las subpoblaciones linfocitarias, y en el caso de los anticuerpos lo que se anda buscando no es ni CD4 ni CD8, sino que linfocitos D.

Los linfos D en la citometría pueden estar normales o bajos en una inmunodeficiencia común variable. En otras patologías humorales con hipogammaglobulinemia están mucho más bajos o ausentes, como en el caso de la agammaglobulinemia ligada a X o inmunodeficiencia ligada a timoma.

  • Biopsias de mucosa rectal, nódulos linfáticos, médula ósea. Casi nunca se hacen, se vería ausencia de tejido linfoide o sino al menos ausencia de linfocitos de memoria y células plasmáticas, esto quiere decir que no maduró el linfocito B.

Antes de todo esto, primero hay que descartar causas de “anticuerpos bajos”, o sea que se debe estudiar la hipogammaglobulinemia.

  • Drogas: Los más frecuentes son los anticonvulsivantes CBZ, DFH (difenilhidantoína), es muy controversial, porque hay reportes de que esta hipogammaglobulinemia produce inmunodeficiencia y otros dicen que no… o sea que todavía no está claro si esta disminución de Igs tiene impacto clínico o no. Antimalaricos (hidroxicloroquina), captopril.

Para evaluar esta hipogammaglobulinemia, se debe suspender el medicamento y tres meses después se le vuelve a hacer la medición.

  • Ataxia-Telangectasia, Trisomía 21, Turner.

  • HIV (puede asociar hipergammaglobulinemia)

  • Patología perdedora de proteínas: Sd. Nefrótico, quemadura severa, diarrea severa (todas las malaabsorciones), linfangiectasias, incluso una gastritis crónica muy severa genera perdida de proteínas. Entonces, hasta que no se corrija esta patología no vale la pena seguir haciendo estudios.

Ya cuando se ha descartado todo lo anterior, ahora si se estudia la inmunodeficiencia común variable

Citometría de las células B de memoria en la ICV:

En el primer cuadrito lo que se representa es la ventana para medir linfocitos.

En el segundo, ya dentro de la ventana definida se especifica una nueva longitud de onda en el eje X y en el eje Y, entonces como se ya se sabe a qué longitud de onda se ubican los CD19, con esta ventana se puede diferenciar entre los cuales van ser CD19 (+) y cuales son CD19 (-), o sea cuales de los linfocitos de la primera ventana son linfocitos B específicamente.

En el tercer cuadro se vuelve a definir una longitud de onda (fluoroxeina), como por ejemplo la longitud de onda que defina IgD, entonces se usa para ver qué población de IgM-IgD (+)(linfos maduros)tiene el paciente, se usa entonces para ver que parte porcentaje de linfocitos B maduraron.

En este último cuadro, se determina cuáles de esos linfocitos B, son células de memoria, que es cuando pierden la IgM y la IgD y pasan a ser IgA, IgG… según el cambio de clase, y adquieren un marcador que es el CD27. En el país no se hace Ig27, anti-IgM ni anti-IgD.

Pero en general, así es como se hace una citometría de flujo, se van escogiendo las subpoblaciones que se quieren estudiar.

En la Inmunodeficiencia Común Variable lo que se tiene es un paciente con infecciones de VRS a repetición, con secuelas como bronquiectasias, que es lo que realmente busca prevenir el tratamiento de la común variable. La gammaglobulina que se les pone mensualmente, no evita las infecciones, sino que tiene un efecto antiinflamatorio/inmunomodulador sobre estos pacientes, que previene o atrasa la aparición de bronquiectasias.


  • Neumonías

  • Rinosinusitis crónica

  • Otitis

  • En algunos casos enteropatía: celiaco-like, granulomatosa, infiltración linfocítica, enteritis linfocítica, colitis linfocítica tipo Khron, eosinofílica. Estas son las formas más graves de la común variable, porque es muy resistente a tratamiento.

  • Después pueden hacer una proliferación linfocítica sistémica con infiltración de pulmón (bronquiolitis, neumonitis linfocítica con o sin granulomas) y en el peor de los casos linfomas.

Estas son las formas más complicadas, porque lo más frecuente son infecciones a repetición que llevan a bronquiectasias y después a neumonías que es lo que los lleva consultar. Son a estos a los que le va a mejor con el tratamiento.

A parte de los defectos en la maduración de los linfocitos B, también pueden haber defectos en la maduración de los linfocitos T a todo nivel. Si hay un defecto de en el ADA, JAK-3 o en la IL7, queda un defecto en la producción de pro o preT, entonces simplemente no va a haber formación de linfocitos T y como estos son necesarios para la formación de los B, vamos a tener un SCID, una combinada severa. Esta básicamente es una patología de pediatría, porque nacen sin sistema inmunológico.

Ya más adelante, pueden haber mutaciones del CD45, con un nucleótido fosforilasa, o de los cuerpos de albina 2 o de la cadena gamma del CD3, o deficiencia del ZAP70 pueden producir mutaciones menos severas que de los defectos de linfocitos T, pero que igual son severos (clínicamente la inmunodeficiencia T es más severa que la B).

DEFECTOS DE INMUNIDAD CELULAR

También pueden haber defectos en la producción de anticuerpos, que además van a tener otras manifestaciones, ya no solo las típicas infecciones bacterianas. Generalmente diarreas crónicas e infecciones virales que casi no vemos en la común variable o en los defectos B/ humorales, se va a parecer más a SIDA, por eso es obligatorio descartar HIV, en estos casos van a aparecer infecciones oportunistas.

Obviamente son casos más severos, en los que si se descartó HIV, debe pensar en causas hematológicas que es más frecuentes en adultos, y por último se piensa en esta inmunodeficiencia que por su severidad tiende a aparecer en la infancia.



  • Asocian defectos en la producción de anticuerpos

  • Predominan en la infancia

    • La SCID tiene alta mortalidad al nacer

  • HIV negativo linfopenia idiopática de CD4

  • Diarrea crónica, predominan las infecciones virales (CMV, HSV, adenovirus), hongos (candida, histoplasma, P. jirovenci)

Existe un grupo pequeño de paciente con CD4 bajos (menos de 200) con HIV (-) y con un inmunoestatus normal, o sea anticuerpos normales, NMT normal, test vacunal normal… se comporta con infecciones a repeticiones sobre todo por cryptococo. Muchos de ellos desarrollan un tumor (linfoma u otros), y con el tiempo si puede producirse la inmunodeficiencia, a pesar de ello más 2/3 se quedan idiopático, aun después de 17 años. Es una enfermedad rara, a la que se llama Linfopenia Idiopática de CD4 o Síndrome de CD4 bajo.

Básicamente solo la Linfopenia Idiopática de CD4, junto con otra patología también producto de defectos en inmunidad celular (Síndrome de Good: linfopenias, inmunodeficiencia tipo B, se asocian más a timomas), son las que se presentan en el adulto. Las demás son de la infancia por su severidad.



Abordaje

  • Hemograma: en este caso si es típico ver linfopenia, sospecha de defecto T (igual que antes, primero descartar autoinmunidad, cáncer hematológico o virus)

  • Cuantificación de linfocitos T por citometría de flujo, aquí si nos interesa diferenciar los tipos de linfocitos (CD3, CD4, CD8) y NK (CD16, CD56)

  • Intradermorreacción con antígenos de candida, tricofitina, tuberculosis: si es que hay, nosotros solo tenemos la PPD. En el caso de la candida, es muy útil porque casi todo el mundo tiene candida, el hecho de que la prueba sea negativa, hace sospechar de un defecto celular.

  • Estimulación de proliferación linfocítica con mitógenos: esta es la prueba de estimulación blástica que ya nos había explicado (se incuban los linfocitos con algún estimulante, usualmente fitohemaglutinina y se ve la expresión por citometría de flujo, la expresión de CD69 como marcador de estimulación y se comparan los CD4 y CD8 del paciente con los CD4 y CD8 controles. Se va obtener el porcentaje de linfos que expresaron CD69). Este no es un test que se debe usar, lo que se debe ver es la proliferación de los linfocitos  timidina tritiada y ver la proliferación celular.

Ya cuando se hace este panorama del paciente con inmunodeficiencia celular definida, entonces se debe diferenciar cuáles son las células que son defectuosas o están bajas.

  • Síndrome de CD4 bajos

  • Inmunodeficiencias por CD8 (muy muy raro)

  • Linfopenia completa, entonces casi siempre inmunológicos o virales.

  • Deficiencias de NK mucho más raras, ya no hay un test para detectarlas, solo hay test de citotoxicidad. Además, los NK pueden desaparecer de la sangre y estar en los tejidos, pueden estar incluso en 1% en la sangre y no tener una inmunodeficiencia. Entonces, se deben de estimular con interferón para que salgan a sangre (el dr hizo un test en Alemania, donde tiraban a las personas de un avión en paracaídas, como esto generaba un gran estrés los NK pasaban des de un 4% a un 50%).

En general, son infecciones más severas y hay que sospecharlas cuando cryptococo o histoplasma u otros oportunistas como pneumocistis y si hay cuadros virales a repetición (sobre todo de virus que casi nunca repiten CMV, varicela zoster). Con el leucograma, casi siempre son secundarias, pocas veces se hace el diagnóstico hasta la adolescencia (por su severidad).

DEFECTOS EN LA FAGOCITOSIS



Es el tercer grupo

  • Se presentan clínicamente con: Abscesos, forúnculos de tejidos blandos (CGD y en Sd. Hiper IgE). Raramente, con osteomielitis.

  • Celulitis muy severas y difíciles de tratar (LAD)

  • Adenopatias, osteomielitis

  • Abscesos hepáticos y pulmonares. Segunda característica es el tipo de (no frecuentes): Serratia, Klebsiella, Nocardia, Aspergillus, SA, Burkholderia cepacia, son productores de catalasa entonces si el paciente produce poca cantidad de peróxido de hidrógeno, porque tiene deficiencia en la cadena respiratoria, el germen al producir catalasa, puede proliferar con más facilidad.

  • Ulceras orales, gingivitis

  • Raramente entran en el diagnóstico diferencial fiebre de etiología no determinada, que sería una fiebre de origen no determinada, con imágenes pulmonares sugestivos de granulomas, obviamente primero se piensa en una TB.

Por supuesto en este grupo de inmunodeficiencia, se tienen desde defectos en la fagocitosis, hasta defectos en la destrucción del germen ya fagocitado, este se destruye por la explotación violenta de radicales libres, estos rompen la pared del microorganismo y activan enzimas lizosomales que se activan a través de una bomba de K+.

Abordaje

  • Conteo absoluto de neutrófilos, la primera causa de defectos que afecten fagocitos son las neutropenias. Existe la neutropenia del RN que suelen ser severas, pueden ser transitorias… y existen dos entidades que si nos interesan, además de las causas hematológicas que tienen que descartarse primero: Leucemias típicas que producen neutropenia son las Mieloides y la leucemia NK (LGG).

    1. Neutropenia Cíclica que se presenta en periodos variables, les da de vez en cuando (cada 1 o 3 meses), tienen neutropenias severas de menos de 300 o 500 y tiene síntomas sobre todo infecciones orales: gingivoestomatitis, pero a veces pueden ser más severas. Si coinciden las infecciones con la neutropenia que se recupera y con ella la infección, se le llama neutropenia cíclica. Algunos tienen un defecto ya conocido, de la maduración del neutrófilo, defecto en la producción del factor estimulador de colonia de granulocitos o del receptor. Si son muy sintomáticas se tratan con factor estimulador de colonia de granulocitos durante la crisis.

    2. Neutropenia Idiopática Benigna: son pacientes que tienen menos 1000, o menos de 1500 que es el límite, pero usualmente se les da más importancia cuando tienen menos de 1000/L circulantes, pero no presentan clínica. Tiende a ser crónica (Neutropenia Benigna Crónica). Se considera que la mayoría son autoinmunes, pero no hay tratamiento, ni necesidad de hacerlo, y hay que decirle al paciente que no requieren tratamiento. Si hay que vigilarlos, porque muchas progresan o eran desde el principio una mielodisplasia. Sobre todo si también había anemia.

    3. Las demás son causas secundarias de neutropenia

  • Niveles de IgE: se hacen solo porque hay un síndrome que cursa con neutropenia e IgE baja que es el síndrome de HiperIgE, con dermatitis, abscesos a repetición. El dr solo ha visto uno, por lo que son muy raros.

  • Reducción de NBT (Nitroblue Tetrazolium): es lo que más se usa (explicó en la sesión cómo se hace ), se usa para medir la producción de radicales libres (viendo celulitas como cambian de color).

  • Estallido respiratorio, citometría de flujo con dihidrorhodamina: es mucho mejor porque se pueden ver las subpoblaciones de células.

  • Citometría de flujo para CD11/CD18

  • Hay una enfermedad rarísima que se llama LAD 1, 2 y 3(leukocyte adhesion deficiency) o leucocito perezoso, son neutrofilos que están normales en la sangre, pero no pasan de la circulación a los tejidos porque no tienen moléculas de adhesión (FA1). Por eso se pueden hacer mediciones de FA1 que no hay en el país, clínicamente se pueden sospechar por una severa leucocitosis (100000 leucos en sangre) y si se toma una biopsia en el sitio de la infección no tiene neutrófilos, es muy evidente el defecto de adhesión.

DEFICIENCIAS DEL COMPLEMENTO

  • Infecciones sistémicas por encápsulados: N.meningitidis o N.gonorrea

  • Frecuente se describen deficiencias de C3 o C4, también se ha descrito por C1 y más raramente por C5 en adelante.

  • Deficiencias de los componentes tempranos de la vía clásica presentan enfermedades por inmunocomplejos: Como el complemento se asocia a la formación de complejos inmunes, también pueden haber defectos de autoinmunidad, asociados a defectos de complemento, por la mala/defectuosa eliminación de estos complejos inmunes. Hay LES descrito asociado a deficiencia de C4 sobre todo, es muy severo.

  • Los defectos de la vía lítica terminal presentan infecciones por especies encapsuladas. Al paciente al que se le busca más es al que viene con meningitis.

Abordaje

  • CH50, esta es una prueba que mide todo el sistema de complemento en conjunto, porque lo que mide es lisis celular dependiente de complemento, esta no la tenemos y es viejísima. Se puede hacer en lo privado.

  • Cuantificación de C3 y C4, estas son las que se pueden medir.

Con esas dos se puede hacer el diagnóstico. Para que sea un defecto de complemento la causa de las infecciones, debe tener un complemento muy muy bajo, casi CERO.

  • AH50

Estudios moleculares para ver la mutación específica requieren de la sospecha de la inmunodeficiencia, esto es trabajo del inmunólogo. Ej se tiene la sospecha de Wiskott- Aldrich entonces se solicita una mutación específica.


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