Neuroendocrinología de la reproducción & ciclo menstrual



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Neuroendocrinología de la reproducción & ciclo menstrual


Dr. Pacheco



eje hipotálamo-hipófisis


El hipotálamo se va a encargar de producir neuropéptidos, los cuales estimulan a la adenohipófisis para secretar hormonas. Estas hormonas a su vez van a ir a estimular una glándula diferente. Toda hormona en la adenohipófisis tiene un neuropéptido estimulador; a excepción de la prolactina que únicamente tiene un péptido hipotalámico que inhibe su liberación que es: la dopamina. Por ende en estados de hiperprolactinemias, lo que vamos a hacer es aumentar los niveles de dopamina (con agonistas dopaminérgicos) para poder disminuir los niveles de prolactina (es decir, ejercemos un retrocontrol negativo).








Para efectos de los que nos interesa la FSH y LH van a tener efectos directos a nivel de ovario en donde van a causar cambios celulares para estimular la secreción de estrógenos, progesterona y eventualmente andrógenos.

Repasando la anatomía del hipótalamo: recordar que el Núcleo supraóptico y el paraventricular se encargan de producir la hormona antidiurética (ADH) y la oxitocina. Estos núcleos proyectan sus axones hacia posterior hasta conectarse con la neurohipófisis.

La hipófisis posee 2 porciones que si bien se encuentran unidas, estas son muy distintas anatómica e histológicamente. En primer lugar tenemos la porción anterior o adenohipófisis que deriva embriológicamente del neuroectodermo. Esta es una porción glandular y por lo tanto posee varias células que sintetizan y secretan hormonas. Luego tenemos la porción posterior o neurohipófisis que es un tejido que embriológicamente deriva del endodermo. Se trata principalmente de tejido de sistema nervioso central y no tiene mucha función glandular. Ella funciona como lugar de almacenamiento de 2 hormonas (ADH y oxitocina).

Recordemos que anatómicamente la hipófisis se ubica dentro del sistema nervioso central propiamente en lo que es la silla turca, que es un espacio óseo muy restringido entonces cuando tenemos problemas como herniación de meninges, aumento de LCR a este nivel o tumores especialmente de adenohipófisis, no hay posibilidad de crecimiento y por ende tendremos un síndrome compresivo de la hipófisis y consecuentemente, sintomatología debido a la eliminación de las hormonas que aquí se producen.


hipotálamo




GnRH: Es un decapéptido producido por neuronas ubicadas en el núcleo Arqueado (Arcuato) en el hipotálamo y en mucho menor cantidad en tejidos extrahipofisiarios como los ovarios y la placenta. Esto último es como una particularidad. Se han aislado 3 tipos:

Tipo 1: Producido en el hipotálamo (Arcuato). Es la de mayor importancia.

Tipo 2: Producido principalmente en otros tejidos como ovarios y placenta

Tipo 3: Solo se ha descrito en peces.

Las células que producen la GnRH se ubican principalmente hacia la porción posterior u occipital del hipotálamo. El detalle importante es que a este nivel también se originan las neuronas olfatorias entonces cuando ocurren defectos en la producción de neuronas productoras de GnRH,, usualmente tenemos asociado efectos en neuronas olfatorias. Este es el famoso Síndrome de Kallman que es muy infrecuente pero muy fácil de diagnosticar. Por lo general la paciente va a consultar por amenorrea primaria o por pubertad tardía. A la hora de estudiarse se debe exponer a la paciente a distintos olores y si no los detecta bien (anosmia) es porque no tiene neuronas productoras de GnRH.

Ahora si recuerdan bien, la GnRH es el único neuropéptido hipotalámico encargado de la producción de 2 hormonas. Esto funciona gracias a que su secreción cíclica es pulsátil.

Al inicio del ciclo, la baja concentración de estrógenos hace que la secreción hipotalámica de GnRH sea con pulsaciones cortas, de muchísima más frecuencia y muchísima menos intensidad, esto es censado a nivel de las células gonadotropas en la adenohipófisis para la secreción de FSH. Esto es lo típico de la primera mitad del ciclo. En la segunda mitad del ciclo, una vez que se alcanza el pico máximo de FSH y los niveles de estrógeno aumentan, por retrocontrol negativo, la secreción hipotalámica de GnRH pasa a ser con pulsaciones más lentas (menos frecuentes) pero de mucho mayor intensidad (cantidad). Este tipo de pulsatilidad promueve en la adenohipófisis la liberación de LH. La vida media de esas hormonas son muy cortas.

Esto en realidad no es tan sencillo. Existen muchísimas otras sustancias implicadas en la regulación de la liberación de GnRH tales como activinas e inhibinas, opioides endógenos y neuropéptido Y. Además, el sistema catecolaminérgico juega un papel importante sobre este eje de modo que niveles de mucho estrés en una mujer pueden causar amenorrea. Lo único que sí sabemos es que una mujer con ciclos regulares (de 28 +/- 7 días) posiblemente todo esto este funcionando bien, lo cual es una gran salvada.

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hipófisis





Neurohipófisis


La parte posterior de la hipófisis o neurohipófisis deriva del neuroectodermo y se le considera una extensión hipotalámica de los núcleos supraóptico y paraventricular. No hay producción de hormonas como tales sino que únicamente hay almacenamiento y distribución de estas. Estrictamente se dice que el núcleo paraventricular se encarga de la producción de oxitocina y el núcleo supraóptico de la hormona antidiurética; sin embargo estudios recientes muestran que ambos núcleos son capaces de producir ambas hormonas aunque predominantemente la producción es como se mencionó.

Estas 2 hormonas se sintetizan en forma de neurofisinas, que van ser precursores hormonales. Estas consisten en la hormona con péptidos en sus extremos encargados de transportar la molécula desde el citoplasma (sitio de producción) hasta la parte más distal de la neurohipófisis (en donde se almacenan). Una vez aquí, estos péptidos se cortan y queda la hormona como tal.



Neurofisina 1: Va a ser principalmente para la secreción de oxitocina y va aumentarse cuando hay altas concentraciones de estrógeno como es el caso del embarazo.

Neurofisina 2: Es para la secreción de vasopresina y su secreción se va a ver aumentada por estímulos como la nicotina o una hemorragia. En general por estados hipovolémicos ya sea por hemorragia, deshidratación.



Oxitocina:

Es un nonapéptido cuya función principal es estimular la contracción de células musculares que tengan receptores para ella; principalmente las células mioepiteliales de los conductos galactóforos de la mama para la secreción de leche durante la lactancia y los miocitos del miometrio. La contracción uterina es quizás su función más obvia pues de hecho cuando en obstetricia ingresa una paciente a labor en la cual la dinámica uterina no es adecuada, el tratamiento es poner oxitocina para estimular las contracciones. Cabe recordar que los receptores para oxitocina van aumentando su presentación o existencia en las células del miometrio hacia la segunda mitad del embarazo y están en mayor cantidad conforme se acerca el término de éste, pero siempre están presentes desde el inicio del embarazo.

En cuanto a su efecto sobre los conductos galactóforos, debe aclararse que al inicio de la lactancia, la producción de calostro y leche está predominantemente determinada por la secreción de prolactina a nivel hipofisiario. Luego, una vez que el bebé estimula el pezón mediante la succión, se libera oxitocina y esta es la que se encarga de mantener la lactancia. Una vez instaurada la lactancia de hecho, los niveles de prolactina descienden y la lactancia se mantiene gracias a estrógenos y oxitocina.

Históricamente, cuando no existían las ampollitas de oxitocina, se ponía a la paciente a estimularse los pezones que en teoría ya poseían receptores de oxitocina; esto con la idea de estimular la secreción de oxitocina y ayudar a la dinámica uterina. Ahora esta técnica solamente se utiliza para realizar la prueba de tolerancia fetal o CST (estímulo por contracciones). Ahora algo importante que debemos saber es que la labor de parto no la inicia la oxitocina; la labor de parto se inicia gracias a estímulos fetales (sobre todo se cree que obedece a estímulo por parte de las glándulas suprarrenales del feto). Entonces la oxitocina se inyecta con la idea de que esta inicie contracciones que creen estrés en el feto, que estimule las suprarrenales de este para que inicie la labor de parto. Se supone que una vez iniciada la labor de parto, podemos quitar la oxitocina y la labor va a continuar; si se hace esto y la labor no continúa, significa que las contracciones de esa mujer se debían completamente a la oxitocina exógena y no a que su bebé ya había iniciado la labor.



Estímulo de succión: La succión del pezón genera secreción de oxitocina por parte de la neurohipófisis. Lo que ocurre es que en las pacientes que se exponen a estímulos directos de succión del pezón pueden iniciar un proceso de galactorrea, esto únicamente por estímulo del pezón sin que haya un trastorno hormonal de fondo y el tratamiento sería entonces suspender la succión ya sea que la misma paciente se pase estimulando el pezón o que alguna otra persona lo haga.

Hormona Antidiurética (ADH):

La hormona ADH es producida de manera predominante en el núcleo supraóptico y su función es regular la volemia y la osmolaridad. En casos de disminución de al volemia va a tener un efecto vasoconstrictor y antidiurético (causando aumento de la presión arterial y de la volemia). Existen receptores para hormona antidiurética en el atrio izquierdo, en el seno carotideo y el cayado de la aorta, que son barorreceptores muy útiles para censar cuando la persona se encuentra en un estado hipovolémico.

En la nefrona cuando hay presencia de HAD eso va a causar reabsorción de sodio y secundariamente de agua lo que sirve para el mantenimiento de la volemia.

Es importante que recuerden que la oxitocina y la HAD son moléculas constituidas por 9 aminoácidos. Además su configuración tridimensional es sumamente similar y solamente se van a diferenciar en 2 aminoácidos y los otros 7 son idénticos. Esto es importantísimo porque ambas sustancias comparten muchos de sus efectos biológicos por esta razón. Entonces cuando se va a utilizar altas concentraciones de oxitocina, va a generar un efecto antidiurético, y la persona puede entrar en un desequilibrio de electrolitos (esto ya no ocurre tanto porque cuando colocamos la oxitocina llevamos un buen monitoreo de la paciente). De hecho, cuando hay amenazas de parto pretérmino una de las medidas que se pueden emplear es aumentar la volemia materna pues esto va a disminuir la cantidad de ADH que se libera y por ende también de oxitocina.


Adenohipófisis


Es muy importante destacar la irrigación arterial de esta estructura, ya que es prácticamente mínima y la mayoría de la sangre que recibe la hipófisis va a ser venosa. En la hipófisis hay un plexo venoso muy importante por medio del cual los péptidos que se están produciendo en el hipotálamo llegan a la hipófisis anterior y de ahí a la parte sistémica. Entonces principalmente vamos a tener un sistema portal venoso importante. http://www.a14.san.gva.es/laboratorio/web/macroprl_archivos/slide0029_image010.jpg

Prolactina:

Esta es una hormona de 198aa. Es expresada por células lactotropas de la hipófisis anterior y en menor medida por el endometrio decidualizado. Su principal función es la síntesis de leche por la glándula mamaria como tal en el inicio, sin embargo ella no es importante para el mantenimiento, ya que su nivel se tiende a normalizarse, y para el mantenimiento de la producción de la leche, la hormona encargada va a ser el estrógeno y la oxitocina. Se ha visto también que niveles altos de prolactina se han relacionado con disminución del orgasmo; es decir, esta es la “famosa” hormona por la cual los orgasmos no duran 20 minutos . Recordar que es la única hormona hipofisiaria que tiene un péptido inhibidor a nivel hipotalámico (dopamina) pero no un péptido estimulador como tal.

Generalmente los estados de hiperprolactinemia se van a presentar con los siguientes 2 síntomas:

  1. Galactorrea: se le llama telorrea a cualquier secreción

  2. Amenorrea

Sin embargo la galactorrea es un fenómeno tardío. Lo primero que se manifiesta en pacientes con hiperprolactinemia son las alteraciones del patrón menstrual tipo oligomenorreas y eventualmente amenorreas. Si se presenta una paciente con galactorrea pero con ciclos menstruales normales, es muy poco probable que la causa sea una hiperprolactinemia porque siempre se presentan trastornos menstruales antes que galactorreas..

Para inhibir el eje de la prolactina, lo que se hace es administrar agonistas dopaminérgicos. El más famoso o por lo menos el que la CCSS tiene es la bromocriptina .



FSH y LH:

Son glucoproteínas que están formadas por 2 subunidades . La subunidad alfa va a ser va a ser compartida por la FSH, LH, TSH, GH y la HCG. Como esta subunidad es exactamente igual en todas estas hormonas, pues evidentemente no es la encargada de proporcionar el efecto biológico y además es por esto que cuando enviamos una prueba de embarazo decimos una “sub- beta” que simplemente significa que estamos pidiendo la subunidad beta de la HCG. El efecto biológico de estas hormonas va a estar dado por la subunidad beta que es la que va a dar la estimulación específica hacia el órgano blanco y va a los tejidos involucrados. Un punto importante es que como la subunidad alfa es compartida por todas estas hormonas, cuando tenemos aumento en la concentración de una hormona, los efectos de las demás pueden también verse aumentados; el ejemplo más claro durante el embarazo: se postula que la emesis gravídica se debe a niveles muy elevados en la subunidad alfa de la HCG que, como es compartido por la TSH se cree que puede ser un estado de “hipertiroidismo” relativo en el embarazo.

La secreción específica de GnRH va a estar dada por patrones propios de la predominancia de estrógenos o progesterona en dicho momento del ciclo menstrual.

Funciones de la FSH:


  1. Sitio de acción: folículos ováricos

  2. Estimula crecimiento de los folículos induciendo su maduración

  3. Proliferación de células de la granulosa

  4. Aumento de los receptores de LH

  5. Producción de estradiol a partir de andrógenos producidos por la teca

  6. Incremento luego de menopausia

Su principal función es estimular los folículos ováricos para que estos aumenten de tamaño y pasen de primario a secundario y finalmente a ser un folículo maduro (ovulatorio). La FSH se encarga de que el folículo que más crezca, sea el que más receptores para FSH presente para así lograr un “círculo vicioso de crecimiento” y también se asegura que este tenga más receptores para LH que permite que este folículo sea el que se ovula (con su ruptura). Recordemos que de todos los folículos que se reclutan durante un ciclo menstrual, solo uno llega a la madurez completa y a ser ovulado; el resto sufren apoptosis y a atrofia. Pues una de las funciones de la FSH es de rescatar a estos folículos de la atresia para que sean “utilizados” en el próximo ciclo.

La FSH se va a encargar de la proliferación de las células de la granulosa que son las que recubren el oocito como tal. Empezamos con un folículo primario que consta de un ovocito rodeado por una sola capa de células de la granulosa. Conforme el folículo aumenta de tamaño, va a haber muchísimas mitosis de las células de la granulosa. Es en estas células en donde se encuentran los receptores para FSH; evidentemente entre más va creciendo un folículo, más probabilidades hay de que ese llegue a ser el folículo maduro.

A medida que la FSH va aumentando, va haciendo que se internalice el colesterol sistémico para producción de andrógenos a nivel de las células de la teca y a la vez estos andrógenos que se producen son utilizados por las células de la granulosa para producir estrógenos. Estos estrógenos que se producen aquí van aumentar la sensibilidad de la FSH para que el folículo siga creciendo, van a aumentar la aparición de receptores de LH a este nivel y también van a inhibir la secreción de FSH; ¿por qué? Porque a los ovarios les interesa que solo un folículo alcance la madurez completa de modo que, una vez que se tiene al folículo dominante, la secreción de FSH es menor de modo que no se estimulen otros folículos. Esto se da gracias a un mecanismo de retrocontrol negativo que hace la alta concentración de estrógenos sobre la liberación de FSH a nivel hipofisiario.

Después de la menopausia por obvias razones la FSH (LH también pero predominantemente FSH) van a aumentar. Esto ocurre porque la FSH lo que intenta es “rescatar” folículos para que ocurra la ovulación. Pero una vez en la menopausia, el ovario entra en quiescencia, pues ya no va a haber folículos que estimular por lo que la FSH sólo aumenta. Es por eso que la medición de FSH se utiliza como marcador en las pacientes en las que se sospecha de menopausia. Puesto que para hablar de menopausia se debe tener un año de amenorrea, en pacientes que aún no tenemos el año completo, podemos enviar mediciones de niveles de FSH y si estos estuvieran muy elevados sabemos que es una paciente que está entrando en la menopausia.



Funciones de la LH:

  1. General: producción de E y P

  2. Estimula síntesis de estradiol y estrona

  3. Aceleración de maduración de folículos

  4. Inducción de la ovulación

  5. Inducción de la luteinización

  6. Estimula producción de PGs en ovario

  7. Aumenta luego de menopausia


Esquema de hormonas:macintosh hd:users:daniela:desktop:eje hipotalamo.jpg

La FSH va a irse a nivel del oocito, principalmente para producir estrógenos y la LH principalmente para hacer el cambio de las células de la granulosa a células lúteas para la producción de progesterona.

Los estrógenos y la progesterona, pueden hacer un retrocontrol a nivel de la secreción de GnRH en el hipotálamo y eso es lo que llamamos el eje largo. Después tenemos el eje largo que va a estar dado igual por estrógenos y progesterona pero en la hipófisis, influyendo sobre la secreción de FSH y LH pero también hay inhibición a nivel hipotalámico de la secreción de GnRH


Otras Hormonas

  1. TSH: Estimula síntesis T3 y T4

  2. ACTH: Secreción glucocorticoides a nivel de las glándulas suprarrenales.

  3. GH: Estimula crecimiento lineal (huesos largos), interviene en composición corporal y desarrollo mamario y múltiple cosas más que esta clase no abarca.

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HOrmonas ováricas


Estrógenos

Son sintetizados a nivel ovárico a partir del colesterol sistémico, a partir de la LDL. Mes a mes los folículos toman como material prima el LDL; este se internaliza en las células de la teca (que rodean las células de la granulosa) y lo convierten en andrógenos. Estos andrógenos pasan de las células de la teca a las de la granulosa en donde está la enzima aromatasa que los transforma en estrógenos. En la segunda mitad de este ciclo estos andrógenos pueden transformarse en progesterona. Lo importante aquí es recalcar que cada mes en la mujer, se recluta LDL que es el colesterol de alto riesgo cardiovascular y es por esto que se dice que en etapa productiva, la mujer tiene el efecto protector de los estrógenos contra las enfermedades cardiovasculares. Una vez entrada en la menopausia se dice que el riesgo cardiovascular de la mujer se equipara con la de los hombres. En los humanos existen 3 estrógenos endógenos:



  1. Estrona (E1): Se produce por la aromatización de andrógenos a partir de células adiposas o en el tejido graso en general. Tiene un efecto estrogénico bastante bajo comparado con el estradiol, pero va a ser el que se presenta predominantemente en pacientes obesos ya sea hombres o mujeres. Esta es la razón por la que los hombres ‘gorditos’ tienden a acumular grasa en la zona mamaria.

  2. Estradiol (E2): El estradiol es el que tiene efectos biológicos más significativos. De producción ovárica.

  3. Estriol (E3): es un estrógeno específico de la paciente obstétrica, se produce principalmente a nivel placentario y el útero pero durante el embarazo; de hecho es uno de los marcadores que se utiliza cuando hay sospecha de aneuploidías en pacientes mayores o en las que tengan altos riesgos de hacer aneuploidías en sus productos. En estos casos se miden 3 hormonas.

  1. Alfa fetoproteína

  2. HCG

  3. Estriol libre

Según los resultados que esto dé se valora otros estudios como las biopsias de vellosidades coriónicas, amniocentesis y otras.

En la menarca, generalmente la paciente no tiene síntomas asociados, porque no ha estado en contacto con altos niveles de estrógenos. Pero en la menopausia la ausencia de estrógenos va a causar la presencia de síntomas vasomotores o los calores- “bochornos”- como popularmente se les dice. Su deficiencia (estradiol) va a causar todos los síntomas típicos de la menopausia.




Los estrógenos son metabolizados por el hígado. Generalmente el 97-98% va a estar unido a la globulina transportadora de hormonas sexuales en sangre y esto por supuesto no es biológicamente activo, sino más bien el 2-3% libre es el que es biológicamente activo. En trastornos hepáticos en los que disminuye la producción de globulina transportadora de hormonas sexuales, vamos a tener mayor cantidad de estrógenos libres; lo que va a ocasionar un estado de hiperestrogenismo en los pacientes y los hallazgos correspondientes (ginecomastia, teliangectasis).

Mecanismo de acción:

Como cualquier hormona esteroidea, entiéndase glucocorticoides, estrógenos, progesterona, andrógenos, etc (derivados de colesterol), son capaces de atravesar las membranas celulares y nucleares de las células e irse directamente al núcleo en donde van a tener un efecto biológico sobre la molécula de ADN. Lo que ocurre es que van a empezar a romper enlaces de ADN y eventualmente de acuerdo a su estímulo si no hay inhibición podrían inducir patologías de tipo neoplásico en los órganos blanco que estimula, específicamente endometrio y glándula mamaria. Entonces en pacientes que no ovulan y están bajo los efectos del estrógenos, el endometrio crecen y crecen, puede llegar a hiperplasia e incluso Cáncer de endometrio.



Funciones del estrógeno

  • La aparición de caracteres sexuales secundarios que ocurre durante la pubertad y adolescencia: Desarrollo mamario, crecimiento del útero, aparición de vello púbico y de los fondos de saco vaginales, la distribución típica de la grasa corporal (con un patrón francamente ginecoide- cintura estrecha y caderas amplias), etc.

  • A nivel endometrial los estrógenos van a hacer que un endometrio francamente descamado durante la menstruación, inicie la síntesis de nuevas células, formando un endometrio proliferativo. Por estas mitosis que provoca, amerita aclarar que cuando la paciente esté expuesta crónicamente a altas concentraciones de estrógenos sin inhibición por progesterona, esto puede llevar a hiperplasia y eventualmente a cáncer de endometrio. Por ende cualquier estado hiperestrogénico se considera factor de riesgo para cáncer de endometrio; eso se ve fácilmente en pacientes obesas pero no tanto en pacientes que hacen amenorreas como en el ovario poliquístico. En estos casos como las pacientes no ovulan, no van a producir progesterona y por ende el cambio a nivel endometrial de proliferativo a secretor no ocurre teniendo solo el estímulo de los estrógenos y eventualmente ellas podrían tener una neoplasia.

  • El moco cervical expuesto a estrógenos va a ser mucho más líquido, menos espeso, más fácil de atravesar por los espermatozoides. Los estrógenos van a encargarse directamente de exponer receptores a nivel de las células de la granulosa para la LH. Por esto el mejor momento para quedar embarazada es cuando hay mayor cantidad de estrógenos en el cuerpo de la mujer pues dan las condiciones óptimas para la fertilidad. En la segunda mitad del ciclo, la progesterona va a cambiar la contextura de este moco haciéndolo más denso y más espeso y por ende más difícil de atravesar por los espermatozoides.

  • Ejercen una acción directa sobre la secreción de pulsátil de GnRH; a medida que aumentan los niveles de estrógeno, estos ejercen un retrocontrol negativo sobre la liberación de FSH y cambian la pulsatilidad del eje para promover la secreción de LH en la hipófisis. Además preparan a las células de la granulosa para hacer el cambio hacia células lúteas y hacia la producción de progesterona.

  • Aumenta receptores de progesterona a nivel hipotalámico.

Progesterona

La progesterona es una hormona que se sintetiza en los seres humanos solamente en el cuerpo lúteo. Esto hace que sea sencillo entender que para que en el cuerpo de una mujer haya progesterona es porque hay cuerpo lúteo; y si hay cuerpo lúteo es porque hubo ovulación. Entonces, esta hormona sólo va a tener trascendencia en la segunda mitad del ciclo que es cuando existe cuerpo lúteo. En la primera mitad del ciclo, los niveles de progesterona son prácticamente ausentes, no tienen relevancia y no es necesario cuantificarlos en ningún caso ni en ninguna paciente. Esto es importante en lo que son los tratamientos de fertilidad que veremos más adelante.

Durante el embarazo evidentemente los estrógenos y la progesterona van a elevar sus niveles para una función específica. Se produce en la placenta y los folículos madurantes.

La progesterona también se metaboliza en el hígado, y al igual que los estrógenos por ser derivado de esteroides, el mecanismo de acción de la progesterona es muy similar al de los estrógenos.



Funciones de la Progesterona

  1. Prepara el endometrio para la gestación

  2. Estimulación del desarrollo y actividad del endometrio secretor

  3. Al descender induce menstruación

  4. Producción de secreción vaginal más viscosa

  5. Facilita desarrollo de glándulas mamarias

  6. Inhibe liberación de pulsos de GnRH, inhibiendo la ovulación

  7. Modificación de termorregulación: aumento de temperatura corporal

  8. Disminuye contractilidad uterina durante el embarazo

Lo primero es que a nivel endometrial va a inducir un cambio de un endometrio proliferativo estimulado por estrógenos hacia un endometrio secretor que es mucho más “edematoso, gordito, congestivo- todo para que el cigoto llegue se meta y encuentre el ambiente óptimo.” Cuando, el cuerpo lúteo comienza a involucionar (porque no hubo embarazo), a finales del ciclo, los niveles de progesterona caen y esta deprivación hormonal es la que hace que inicie la menstruación. Entendamos por menstruación el sangrado que viene mes a mes en las mujeres resultado de la descamación endometrial que ocurre gracias a la caída de los niveles de progesterona.

Duda: los progestágenos son todas las moléculas (sintéticas) que ejercen un efecto igual al de la progesterona; pero también podrían tener otras funciones.

Cuando los niveles de progesterona caen, si no ocurre el embarazo, eso es el estímulo directo para que haya secreción y descamación del endometrio ocurriendo así la menstruación. El moco cervical va a ser muchísimo más espeso, denso y más difícil de atravesar para los espermatozoides, por ende va a ser menos apto para que la paciente se embarace, esto es parte de los efectos que tiene la progesterona como método anticonceptivo.

Colabora junto con los estrógenos directamente en la formación y el desarrollo de las glándulas mamarias, va a tener acción sobre la GnRH.

Es un termorregulador natural, aumenta la temperatura cuando se encuentra en altas concentraciones y esto tiene mucha relación con el famoso método de anticoncepción del ritmo. Ya que se ha descrito más o menos un aumento de 0,3 a 0,4ºC en la temperatura corporal, una vez que ocurrió la ovulación por efecto directo de la progesterona. Esa temperatura se mide lo mas basales posible, cuando la paciente se acaba de levantar. Antes ese aumento de la temperatura se utilizaba como método anticonceptiva, sin embargo no era efectivo, ya que es un signo tardío de la ovulación, y además hay muchos sesgos: como si la paciente estaba muy cobijada, si se levanto y camino y no midió la temperatura inmediatamente… entonces no es alto como que muy efectivo.

Provoca mucha relajación del músculo liso en general; esto con la idea de que el útero entre en reposo durante el embarazo y no haya un parto pretérmino ni una expulsión por estimulación de alguna forma de las contracciones uterinas. Sin embargo este efecto no es específico para el útero como tal ya que en general en los distintos lugares en donde haya músculo liso se observa el efecto de la disminución de la contractilidad. Por eso es que las pacientes embarazadas, frecuentemente hacen problemas de estreñimiento, tiende a empeorar el reflujo gastroesofágico y causa relajación del músculo liso vascular ocasionando disminución de la presión arterial.

Andrógenos

Están presentes en pequeñas cantidades a nivel de ovarios. Los niveles más importantes de andrógenos se producen en glándulas suprarrenales. Es una hormona con efectos predominantemente biológicos masculinos pero no como tal en las mujeres, ya que todas tienen ciertos niveles de andrógenos circulantes y eso es normal. Una vez entrada en la menopausia ya a nivel de ovarios no se van a producir más andrógenos. Es importante que sepamos que los folículos más pequeñitos tienen mayor cantidad de andrógenos que de estrógenos pues estos solo tienen una capa de células de la granulosa.

Andrógenos: Testosterona, Androstenediona, dehidroandostenediona, dihidrotestosterona que es el andrógeno más potente que existe.


Ciclo menstrual

Funciones meramente anabólicas, son de las que utilizan los deportistas pues les interesa conseguir mucha masa muscular. El exceso de andrógeno nos puede dar alteraciones del vello púbico cambiando el patrón típico femenino que es ginecoide con forma de cono invertido (base hacia superior) pasando a una configuración más de rombo que es de predominio masculino. Los andrógenos en la mujer tienen una acción muy importante en cuanto lo que es el libido; se encargan de mantener el deseo sexual previo a la relación y al orgasmo. Ahora sí, debe quedar claro que cuando una mujer consulta por disminución de la libido, los andrógenos no están indicados como tratamiento para esto porque tienen muchísimos efectos secundarios: van a causar clitoromegalia, una voz ronca a la mujer, gordas, hirsutismo, acné, etc.

Secuencia de modificaciones orgánicas y funcionales que experimenta el organismo femenino, promovidas por variaciones cíclicas del eje hipotálamo-hipófisis-ovario para terminar con la secreción de la menstruación.

El ciclo puede durar de 21 a 35 días. Y se considera normal si el ciclo oscila entre ese intervalo de días, a pesar de que todos los meses los días no sean iguales. Por ejemplo que un mes sea de 28 días, el próximo sea de 30 días y el posterior sea de 35 días. Eso se considera normal, porque los seres humanos no somos maquinas sincronizadores perfectas.

La cantidad de sangre puede ser de 20 a 80 ml. La cantidad tiene relevancia cuando es mayor de los 80 ml, puede ser causa de anemia, sin embargo ese signo no es preciso, porque como se va a medir la paciente los 80ml?, ni tampoco es indicativo la cantidad de toalla que utilice la paciente porque este es muy relativo . Sin embargo la cantidad es importante.

El ciclo menstrual lo podemos dividir en el ciclo ovárico y en el ciclo endometrial o uterino. En el ciclo ovárico durante los primeros 14 días vamos a tener una fase folicular y a nivel endometrial va a coincidir al mismo tiempo la fase proliferativa. En la segunda mitad del ciclo (es decir los segundos 14 días) vamos a tener que desde el punto de vista ovárico, vamos a tener una fase lútea o luteinizante coexistiendo con una fase secretora a nivel de endometrio. Esta segunda mitad del ciclo siempre va a ser constante; es decir, esta siempre va a durar 14 días (si el ciclo durara más o menos fue porque la fase folicular duró más o menos).


Entonces en una paciente que presenta ciclos irregulares, podemos proveer que 14 días antes de la regla, está ovulando y la fase proliferativa pues será el resto del ciclo de la paciente.

Mecanismo hormonal:

Va a estar integrado por GnRH, FSH, LH, estrógenos y progesterona. Empezamos el ciclo y tenemos el día 1 (tomando el primer día del ciclo menstrual como el primer día de sangrado). En este punto tenemos los niveles hormonales más bajos posibles y es gracias a esta disminución que se presentan los famosos síntomas premenstruales (los enojos, cambios de ánimo, llantos, otros) porque sus niveles hormonales son los más bajos posibles durante los primeros días del ciclo menstrual.

Entonces a partir de niveles bajos de todo, lo primero que vamos a tener es un aumento en la secreción de FSH. Los niveles hormonales bajos estimulan la secreción de FSH y esta hormona va a provocar que haya un aumento del estradiol a nivel ovárico, y el estrógeno como tal pues va a tener 2 funciones:

1. Disminuir los niveles de FSH (ejerce un retrocontrol negativo)

2. Aumentar los niveles de LH (retrocontrol positivo para que se de la ovulación)


Como se puede notar anteriormente, el estrógeno posee una función dual: a bajas concentraciones estimula la producción de FSH, mientras que a altas concentraciones estimula la producción de LH.

Aproximadamente unas 10-12 horas después del pico máximo de LH, ocurre la lisis de la membrana basal del folículo y la ovulación. Una vez que ocurre la ovulación las células de la granulosa se convierten en células lúteas y empiezan a producir progesterona en la segunda mitad del ciclo. En la primera mitad del ciclo los niveles de progesterona son prácticamente nulos. La mayor secreción de progesterona ocurre en la fase lútea tardía aproximadamente al día 21 (la progesterona posee una función de inmunomodulación durante el embarazo). A partir de aquí, si ocurre embarazo, los niveles de progesterona se mantienen altos gracias al cuerpo lúteo (y este a su vez persiste y no degenera gracias a la HCG) y si no ocurre embarazo los niveles de progesterona caen junto con todo lo demás que ya estaban bajos y va a ocurrir la menstruación por deprivación hormonal de progesterona y vuelve a iniciar el ciclo.



Fase folicular


A diferencia de los hombres, en la mujer no ocurre mitosis de células foliculares después de la vida fetal. La producción de células germinales inicia hacia la 5ta semana del periodo embrionario. La mayor concentración de folículos va a ser cercana a la semana 16 a 20 del periodo fetal, durante las cuales se llega a poseer aproximadamente 20 millones de folículos y a partir de este momento caen de manera significativa al punto que al nacimiento, la mujer cuenta ya con sólo 1-2 millones de folículos. Luego de ese pico máximo que se observa la paciente nunca más vuelve a tener producción de folículos y los que se mantienen están predeterminados genéticamente. La atresia de folículos continúa ocurriendo durante toda la vida, al punto que al iniciar la pubertad la paciente tendrá aproximadamente unos 400 000 folículos disponibles. Una paciente promedio va a tener alrededor de unas 400-500 menstruaciones en toda su vida reproductiva, mes a mes ocurre una atrofia importante de folículos y cuando se llega a la menopausia ya no quedan disponibles y se ingresa a una insuficiencia gonadal ovárica. Ahora bien cabe recordar que los ciclos ovulatorios inician aproximadamente 20 meses después de la menarca y además los ciclos perimenopaúsicos también podrían tratarse de ciclos anovulatorios.


El folículo primario se va a caracterizar por el oocito en su parte interna y una única capa de células de la granulosa. A medida que la FSH comienza a estimularlo, ese folículo va a ir aumentando de tamaño, comienza a hacer mitosis de las células de la granulosa, aumenta su cantidad de receptores para FSH e internaliza colesterol desde la periferia para ir formando el antro que es el acúmulo de una especie de líquido que tiene altas concentraciones estrogénicas. Conforme aumenta de tamaño va a ir apareciendo mayor cantidad de capas de células de la granulosa.

Los folículos pequeños menores a 8mm van a tener alta concentración de andrógenos en su interior. En efecto se necesita tener primero colesterol para andrógenos y a partir de los andrógenos producir estrógenos. Esta es la razón por la que las pacientes con ovario poliquístico o en realidad polimicroquístico tienen altas concentraciones sistémicas de andrógenos y por eso es que hacen el hirsutismo, el acné y demás. Una vez que el folículo va aumentando de tamaño, aumenta la mitosis de las células de la granulosa, la secreción de andrógenos en la parte interna se desvía hacia estrógenos.



La teoría de las 2 células/ 2 gonadotropinas: dice que tenemos células de la granulosa (que son más internas en el folículo) y células de la teca (que son más externas en el folículo) Por estímulo directo de la LH a nivel de las células de la teca, se va a internalizar colesterol sistémico para que ocurra un cambio de colesterol hacia andrógenos (androstenediona, testosterona), estos andrógenos van a pasar la membrana basal que separa las células de la teca de las células de la granulosa y por efecto de la FSH se va a dar una aromatización, pasando de andrógenos a estrógenos y estos se pueden ir sistémicamente por circulación y realizan sus efectos en los diversos órganos del cuerpo y la otra opción es que se acumulen en el antro folicular.

Otras hormonas reguladoras

Las inhibinas y las activinas son hormonas de menor trascendencia en el ciclo reproductivo. La función de la inhibina es inhibir precisamente la secreción de FSH que ocurre como un mecanismo de retrocontrol negativo que es normal en todas las pacientes en la fase folicular media; cuando el pico de FSH es máximo en el ciclo para así lograr disminuir los niveles de FSH. La activina lo que hace es estimular la secreción de FSH en la fase folicular temprana. Estas 2 hormonas también sirven como marcadores para la menopausia (aunque son mucho más específicos, más caros y por lo tanto no se envían tanto).



El folículo preovulatorio (de Graaf): Se le considera preovulatorio cuando desde el punto de vista ultrasonográfico tiene una medida de al menos 17mm. Este es un folículo que está listo para romperse y liberar el oocito en su interior. Cuando se llega a ese tamaño significativo, va a darse el pico de LH con su acción proteolítica a nivel de la membrana basal y unas 10-12 horas después va a ocurrir la ovulación. Las pacientes que tiene, alteraciones en las fimbrias de las trompas tienen problemas de infertilidad, porque las fimbrias poseen la función de tomar el óvulo y conducirlo hacia las trompas. De hecho las desfimbrialización es un proceso quirúrgico de esterilización irreversible.

Cuando ocurre la lisis de la membrana basal para la liberación del oocito, va a haber un montón de capilares involucrados en la nutrición del folículo como tal. El primer evento que vamos a tener después de la ovulación, es la formación del cuerpo hemorrágico que es un fenómeno completamente normal que ocurre mes a mes. Todo el antro se va a llenar de sangre y cambian las células de la granulosa por células lúteas.. Si el cuerpo hemorrágico se mantiene y persiste más allá del tiempo normal (muy poco 1-2 días) se le pasa a llamar quiste hemorrágico. La diferencia entre un quiste y un cuerpo hemorrágico es el tamaño, el quiste hemorrágico mide más de 2cm. El quiste hemorrágico es un evento transitorio normal del ciclo menstrual, en la mayoría de los casos no hay que hacerle nada, sin embargo si la paciente tiene mucho dolor, lo que se trata es el dolor, pero el quiste con el tiempo va a desaparecer.

Las pacientes que no ovulan, va a tener deprivación de la progesterona, y no van a menstruar. Puede ser que sangren cada 3 meses o puede ser que no sangren del todo. La primera causa de amenorrea es el embarazo, después hay que pensar en anovulación. La causa más frecuente de la anovulación es el síndrome de ovario poliquístico. Independientemente si ovuló o no, si el periodo es mayor de 36 días, el sangrado no se debe a la deprivación de la progesterona, sino mas bien se debe a que el endometrio creció tanto bajo los efectos del estrógeno, que ya no es capaz de soportar el peso del mismo, y empieza a desprenderse y la paciente lo confunde con menstruación. Los problemas de esas pacientes son:

1. Sangrado en ellas se debe al aumento del grosor del endometrio, entonces el desprendimiento del endometrio en esas pacientes no va a ser uniforme. Se cae el endometrio más grueso, en otras zonas todavía está ocurriendo mitosis, bajo los efectos del estrógeno, y posteriormente se va a desprender también. Eso significa que el sangrado en ellas es abundante.

2. Van a tener mayor riesgos de desarrollar hiperplasia endometrial y CA, por el aumento de la mitosis. Es por eso la importancia de darle progesterona a esas pacientes para que sangre y así evitarle un CA.



Fase lútea


Es la segunda fase del ciclo una vez que ya ocurrió la ovulación. En esta etapa el cuerpo lúteo es el regulador primario que va a encargarse de la secreción de progesterona. En el embarazo la HCG imita a la LH: estimula al cuerpo lúteo para que este no degenere y se convierta en el cuerpo lúteo del embarazo

El endometrio funcional se descamó con la menstruación y el endometrio basal que no se desprende, es el encargado de regenerar el endometrio con cada ciclo menstrual. Por efecto de los estrógenos que están siendo aumentados por la secreción de FSH, vamos a tener que se inicia la mitosis del endometrio ahora sí funcional que empieza a crecer. Una vez que los niveles de estrógeno son significativos se da entonces el cambio para un estímulo de secreción pero de LH. El cuerpo lúteo con la secreción de progesterona va a ser un estímulo directo para que el endometrio cambie de proliferativo en el que sólo hay mitosis de todas las células a un endometrio secretor que se caracteriza por ser muchísimo más edematoso, grueso, congestivo, con glándulas tortuosas, vascularizadas. Preparando por decirlo de alguna forma ese endometrio para que sea capaz de recibir al oocito y luego si ocurre el embarazo para la implantación. Si el embarazo ocurre y se implanta comienza a producirse HCG que lo que hace es evitar la involución del cuerpo lúteo para mantener los niveles de progesterona altos durante todo el embarazo y evitar una reacción de rechazo por cuerpo extraño hacia el producto y evitar la contracción del músculo liso uterino. Si el embarazo no ocurre y no hay producción de HCG, los niveles de progesterona van a caer por la involución del cuerpo lúteo, situación que provoca vasoconstricción de los vasos sanguíneos que estaban nutriendo el endometrio y a partir de eso se da una isquemia distal, explicando esto la descamación del endometrio funcional con la menstruación.



CIclo Uterino


Fase proliferativa

Estimulada por estrógeno, va a ser el periodo posterior a la menstruación , va a ser días 5-14 de la fase folicular. Hay Crecimiento mitótico progresivo de la decidua funcional, ya que el basal no se pierde, este es el que se encarga de la proliferación del endometrio de mes a mes.



Fase secretora

Caracterizada por los efectos celulares de la progesterona, la cual la hace mas congestiva, mas edematosa. Hay Formación de vacuolas en las glándulas endometriales (glucógeno). En la fase tardía: se puede encontrar: Edema máximo del estroma, arterias espirales visible y aumentan de longitud y mas tortusas, para abarcar mayor area para recibir el cigoto. Presenta una reacción seudodecidual, porque al microscopio se parece a la decidua.



Menstruación

Si hay ausencia de la implantación, la capa funcional que es la más distal se va a desprender, porque destrucción cuerpo lúteo (â E2 y P) y espasmo arterias espirales à isquemia. Pero la basal se mantiene. y como no hubo HCG para mantener el cuerpo luteo, entonces todo se desprende. y ahí el ciclo comienza de nuevo.




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