Lepirudina para anticoagulacion de pacientes con trombocitopenia asociada a heparina tipo II



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LEPIRUDINA PARA ANTICOAGULACION DE PACIENTES CON TROMBOCITOPENIA ASOCIADA A HEPARINA TIPO II

(Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del Hospital SEVERO OCHOA)

Fecha 05/07/06







1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME


Fármaco: LEPIRUDINA

Indicación clínica solicitada: Anticoagulación de pacientes con trombocitopenia asociada a heparina tipo II (TAH).

Autores: Inés Saavedra y Benito García

Declaración Conflicto de Intereses de los autores: No


2.- SOLICITUD



Facultativo que efectuó la solicitud: Dr. PEDRO SANCHEZ GODOY

Servicio: HEMATOLOGIA

Justificación de la solicitud: No hay otra alternativa incluida en la guía del hospital cuando se requiere tratamiento parenteral antitrombótico en estos pacientes.

Fecha recepción de la solicitud: 24/03/06

Petición a título:  Individual  Consenso Servicio  Consenso + Jefe de Servicio


3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO



Nombre genérico: LEPIRUDINA

Nombre comercial: REFLUDIN

Laboratorio: PHARMION

Grupo terapéutico. Denominación: INHIBIDORES DIRECTOS DE LA TROMBINA Código ATC: B01AE

Vía de administración: INTRAVENOSA

Tipo de dispensación: R (Dispensación con receta medica normal) H (Presentación de uso hospitalario)

Vía de registro:  EMEA  Reconocimiento mutuo  Nacional


Presentaciones y precio

Forma farmacéutica y dosis

Envase de x unidades

Código

Coste por unidad PVP con IVA

Coste por unidad PVL

REFLUDIN VIALES 50 MG




10 VIALES

659995

53.3€

46.83€ (+ IVA)



4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA.



4.1 Mecanismo de acción.
Antitrombótico, anticoagulante parenteral. La lepirudina es un polipéptido tipo hirudina recombinante derivada de células de levadura. Se une a la trombina originando un bloqueo de la actividad trombogénica de ésta. Como consecuencia se produce una inhibición directa de todas las acciones de la trombina, de la libre y de la ligada a los coágulos, a diferencia de la heparina. Su mecanismo de acción es independiente de la antitrombina III y del factor plaquetario 4 no la inhibe. Como resultado, se afectan todos los análisis de la coagulación dependientes de la trombina, p. ej., los valores del tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) aumentan de forma proporcional a la dosis.
4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación:
Anticoagulación en pacientes adultos con trombopenia asociado a heparina y tromboembolismo que requiere tratamiento parenteral antitrombótico.

Nota: el diagnóstico debe ser confirmado por ensayo de activación plaquetaria inducido por heparina o pruebas equivalentes.


4.3 Posología, forma de preparación y administración.
- Adultos: 0.4 mg/kg, iv en bolo, seguido de 0.15 mg/kg/h, infusión iv continua durante 2-10 días, o más si fuera necesario.

En pacientes con peso superior a 110 kg, la dosis no debe elevarse por encima de la dosis correspondiente al peso de 110 kg.


- Control de la dosis: ajustar la dosis en función del TTPa. La primera determinación de TTPa debe realizarse 4 h después del inicio del tratamiento, posteriormente a diario.
- Modificaciones de la dosis: Todo valor del TTPa que se encuadre fuera del rango deseado deberá confirmarse de inmediato antes de tomar decisiones.

Si el valor está por encima del rango: interrumpir la infusión durante 2 h. Al reiniciar disminuir la velocidad de infusión en un 50%. Determinar de nuevo el TTPa a las 4 h.

Si el valor está por debajo del rango: aumentar la velocidad de infusión un 20%. Determinar de nuevo el TTPa a las 4 h.
- Utilización en pacientes programados para un cambio a anticoagulantes orales: reducir de forma progresiva la dosis de lepirudina, con el fin de alcanzar una relación de TTPa justo por encima de 1.5 antes de iniciar la anticoagulación oral. Alcanzado un INR de 2, se suspenderá el tratamiento.
- Normas para la correcta administración:

Reconstitución: con agua para inyección o ClNa 0.9%, para la posterior dilución ClNa 0.9% o glucosa 5%.

Preparación de la solución:

* 5 mg/ml (en bolo): 50 mg con 1 ml con agua o ClNa 0.9%, transferir a una jeringa de polipropileno de al menos 10 ml de capacidad y diluir hasta un total de 10 con ClNa 0.9% o glucosa 5%.

* 2 mg/ml (infusión): 100 mg (2 viales) en 1 ml con agua o ClNa 0.9%, transferir a una jeringa perfusora de 50 ml y diluir hasta un total de 50 ml con ClNa 0.9% o glucosa 5%. La jeringa perfusora debe cambiarse, cada 12 h después del inicio de la infusión, como muy tarde.
4.4 Farmacocinética.
Vía iv se distribuye mayoritariamente al líquido extracelular. Se metaboliza en el riñón, excretándose con la orina, el 35% en forma inalterada. El aclaramiento sistémico es proporcional a la tasa de filtración glomerular, siendo un 25% más bajo en mujeres que en hombres. Su semivida de eliminación es de 1.3 h, hasta 2 días en insuficiencia renal grave.

En ancianos el aclaramiento sistémico es un 20% más bajo que en pacientes jóvenes, como consecuencia del deterioro de la función renal.




4.5 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación disponibles en el Hospital.

No hay otros fármacos incluidos en el hospital para el tratamiento parenteral de estos pacientes con trombocitopenia asociada a heparina tipo 2 (TAH-II) y enfermedad tromboembólica.





5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA.



5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada.
En fecha 10/06/06 se realizó una búsqueda bibliográfica mediante Medline con las palabras clave “lepirudina” y “·trombocitopenia” y se limito la búsqueda a ensayos clínicos y metaanalisis.

De los ensayos clínicos seleccionados ninguno de ellos compara el fármaco Lepirudina con placebo debido a razones éticas según se expone en los propios ensayos, sino que se compara el grupo en estudio con un grupo de controles históricos.



5.2.a Resultados de los ensayos clínicos.


  • Greinacher et al 1. “Recombinant hirudin (Lepirudin) provides safe an effective anticoagulation in patients with heparin-induced trombocitopenia: A prospective study. Circulation 1999;99;73-80

Estudio prospectivo multicéntrico en el que se incluyeron 82 pacientes que recibieron Lepirudina, de los cuales 11 fueron excluidos ( 8 abandonaron antes de finalizar el tratamiento y 3 se eliminaron cuando se comparó el grupo en estudio con el grupo histórico). Los criterios de inclusión fueron: diagnóstico de TAH, edad superior o igual a 18 años y que necesitaran terapia antitrombótica parenteral; sin embargo fueron excluidos aquellos pacientes con IR que requerían de hemodiálisis o hemofiltración, pacientes con hipersensibilidad a la lepirudina o mujeres embarazadas. El grupo en tratamiento con Lepirudina se comparó con un grupo control histórico (120 pacientes), no hubo grupo placebo por motivos éticos. Los criterios primarios de eficacia fueron: recuento de plaquetas y TTPa, sin embargo estos datos no fueron comparados con ningún grupo. La comparación entre ambos grupos se basó en los criterios de eficacia secundarios: incidencia de muerte, amputaciones y nuevas complicaciones tromboembólicas (TECs). Dentro del grupo en estudio se vió que había un incremento rápido del recuento de plaquetas en un 86.1% de los casos (68 pacientes), una anticoagulación eficaz en el 77.2% (61 pacientes) y una respuesta combinada positiva en el 64.6% (51 pacientes).

En el grupo en estudio había 4 regimenes de administración distintos de lepirudina:




A1: TAH con TECs (bolo 0.4mg/kg y perfusión de 0.15 mg/kg*h) (51 pacientes)

A2: TAH con TECs que recibieron trombolíticos (bolo 0.2mg/kg y perfusión de 0.1 mg/kg*h) (5 pacientes)

B: TAH sin TECs, profilaxis (perfusión de 0.1 mg/kg*h) (18 pacientes)

C: pacientes con baypass cardioplumonar (8 pacientes)

Tabla 1: Comparación con el control histórico:







r-Hirudin

(n=71)

Control

(n=120)

p

RRA

(IC95%)

RRR

(IC 95%)

NNT

(IC 95%)

Muerte, nuevos TECs y amputaciones (%)

Día 35



25.4


52.1


0.014


-27.1


(-13.6,-40.6)

51.7


(-25.5,-68.7)

-4

(-3,-8)



Muerte (%)

Día 35

8.6

22.3

0.071

-14.0


(-4.2,-23.9)

-62.4


(-13.5,-83.7)

-8

(-5,-24)



Nuevos TECs (%)

Día 35

18.4

32.0

NS

-13.4


(-1.1,-25.6)

NS

-8

(-4,-91)


Amputaciones (%)

Día 35

5.7

8.2

NS

NS

NS

-38


(-10,22)

Los resultados estadísticos de este ensayo clínico muestran que solo hay diferencias estadísticamente significativas con respecto al grupo histórico de comparación en la reducción de los casos de muertes y efectos combinados de muerte, nuevos TECs y amputaciones.




  • Greinacher A. et al 2. Lepirudin (recombinant hirudin) for parenteral anticoaguilation in patients with heparin-induced thrombocytopenia. Circulation 1999;100;587-593.

Estudio prospectivo, multicéntrico controlado con grupo histórico. Los criterios de inclusión fueron: individuos mayores de 18 años con diagnóstico de trombocitopenia tipo 2 que necesitaba anticoagulación parenteral. Los criterios de exclusión fueron: embarazo, abuso de alcohol y drogas y signos patentes de sangrado. El diagnóstico se basó en test de activación plaquetaria inducida por heparina. El grupo histórico constaba de 120 pacientes y no había grupo placebo debido a razones éticas y el grupo con lepirudina de 112, de los cuales solo 95 completaron el estudio según el protocolo. Al igual que antes la comparación entre ambos grupos se basó en la incidencia de muerte, amputaciones, nuevos TECs. Dentro del grupo en estudio se vio que había un incremento rápido del recuento de plaquetas en el 92.6% de los casos (87 pacientes) una anticoagulación eficaz en el 72.3% (68 pacientes) y hubo una respuesta combinada positiva en el 61.75% (65 pacientes).

El grupo en tratamiento constaba de 112 pacientes que recibieron lepirudina con uno de los tres posibles regimenes:




A1: HAT con TECs (bolo 0.4mg/kg y perfusión de 0.15 mg/kg*h) (65 pacientes)

A2: HAT con TECs y trombolisis (bolo 0.2mg/kg y perfusión de 0.1 mg/kg*h) (4 pacientes)

B: profilaxis (perfusión de 0.1 mg/kg*h) (43 pacientes)

Tabla 1: Comparación con el control histórico:







r-Hirudin

(n=95)

Control

(n=120)

P

RRA

(IC 95%)

RRR

(IC 95%)

NNT

Muerte, nuevos TECs y amputaciones (%)

Día 35


30.9



52.1



NS


NS


NS


NS


Muerte

Día 35

10.5

22.3


NS

-12.0

(-2.3,-21.7)


-53.2


(-8.2,-76.2)

-9

(-5,-44)



Nuevos TECs

Día 35

17.4

32.1


NS

-14.8

(-3.6,-26)


-46.8


(-10.7,-68.3)

-7

(-4,-28)



Amputaciones

Día 35

8.2

10

NS

NS

NS

NS

En este Segundo ensayo clínico los resultados estadísticos no mostraron diferencias estadísticamente significativas entre el grupo en tratamiento con lepirudina y el grupo histórico de comparación.


  • Greinacher A. et al 3. Heparin-induced thrombocytopinia with thromboembolic complications: metaanalysis of 2 prospective trials to assess the evalue of parenteral treatment with lepirudin and its therapeutic aPTT range. Blood 2000;96(3);846-850

Metaanálisis que evalúa los resultados obtenidos en los dos ensayos clínicos anteriores en el caso de pacientes con TAH y complicaciones tromboembólicas (solo regímenes de administración de Lepirudina A1y A2). El grupo de estudio consta de 113 pacientes mientras que es grupo control histórico consta de 91 pacientes. Los criterios de inclusión y exclusión son los mismos mencionados anteriormente. Y al igual que entes también hay distintos regímenes de administración de la Lepirudina. Las variables de eficacia que se miden son: nuevos TECs, amputaciones y muerte del paciente que se compararon con el grupo histórico. Los regimenes de administración de la lepirudina fueron:






A1: HAT con TECs (bolo 0.4mg/kg y perfusión de 0.15 mg/kg*h) (105 pacientes)

A2: HAT con TECs y trombolíticos (bolo 0.2mg/kg y perfusión de 0.1 mg/kg*h) (8 pacientes)

Tabla 1: Comparación con el control histórico







r-Hirudin

(n=113)

Control

(n=75)

P

RRA

(IC 95%)

RRR

(95% IC)

NNT

(IC 95%)

Muerte, nuevos TECs y amputaciones (%)

Día 35


22.1


47.8


0.004


-25.9


(-12.2,-39.5)

-53.9%


(-30,-69.7)

-4

(-3,-9)



Muerte

Dia 35

9.7

17.6

NS

NS

NS

NS


Nuevos TECs

Día 35

10.6

27.2

0.005

-16.0


(-4.5,-27.6)

-60.2


(-23.5,-79.3)

-7

(-4,-23)



Amputaciones

Día 35

6.2

10.4

NS

NS

NS

NS

En este metaanalisis que evalúa los resultados de los dos ensayos clínicos anteriores, se puede observar que estadísticamente hay diferencias significativas en la reducción de los nuevos episodios de TECs y efectos combinados de muerte, nuevos TECs y amputaciones.


6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD.



6.1. Descripción de los efectos secundarios más significativos
En los estudios realizados hasta la comercialización, los efectos secundarios más frecuentes son hemorragias, reacciones alérgicas locales en el lugar de inyección, fiebre, insuficiencia renal.

Siendo los más graves los problemas relacionados con las hemorragias que incluso pueden llegar a requerir transfusiones sanguíneas.


En la tabla adjunta se expone la incidencia comparada de efectos adversos.



Referencia: Greinacher et al 1. “Recombinant hirudin (Lepirudin) provides safe an effective anticoagulation in patinets with heparin-induced trombocitopenia: A prospective study. Circulation 1999;99;73-80




Resultados de seguridad

Variable de seguridad evaluada

Trat estudio

N (71 pac)

Hemorragias

Mayores

Menores

No sangrados




13.4% (11)

26.8% (22)

32.9% (27)




Referencia: Greinacher et al 1. “Recombinant hirudin (Lepirudin) provides safe an effective anticoagulation in patinets with heparin-induced trombocitopenia: A prospective study. Circulation 1999;99;73-80




Resultados de seguridad

Variable de seguridad evaluada en el estudio

Trat estudio

N (71pac)

Trat control

N (120pac)

P

Sangrados o transfusiones (%)

Dia 7

Dia 14

Dia 28



32.4

36.7

39.6


26.00

30.2

35.3

NS

Sangrados y transfusiones (%)

Dia 7

Dia 14

Dia 28




9.9

9.9

9.9


7.00

9.1

9.1

NS

En este estudio1 no se observaron hemorragias intracraneales ni sangrados fatales. En la mayor parte de los casos los sangrados mayores se produjeron por complicaciones peri/postoperatorias. Los sangrados no estaban correlacionados con los niveles plasmaticos de lepirudina. Además no se encuentran diferencias en la incidencia de hemorragias entre los distintos regímenes de administración de Lepirudina.





Referencia: Greinacher A. et al 2. Lepirudin (recombinant hirudin) for parenteral anticoaguilation in patients with heparin-induced thrombocytopenia. Circulation 1999;100;587-593.




Resultados de seguridad

Variable de seguridad evaluada

Trat estudio

N (112 pac)

Hemorragias

Mayores

Menores

No sangrados




16.96% (19)

37.5% (42)

47.3% (53)



Referencia: Greinacher A. et al 2. Lepirudin (recombinant hirudin) for parenteral anticoaguilation in patients with heparin-induced thrombocytopenia. Circulation 1999;100;587-593.




Resultados de seguridad

Variable de seguridad evaluada en el estudio

lepirudina


Control historico

p

Sangrados documentados (%)

Dia 35


44.6


27.2


0.0001

Sangrados y transfusiones (%)

Dia 35




12.6


9.1


NS

En este estudio2 no se observaron hemorragias intracraneales ni sangrados fatales. Ademas se encuentra un exceso de eventos de sangrados documentados en el grupo de lepirudina comparado con grupo control historico, sin embargo no hay diferencias estadisticamente significativas en cuanto a los sangrados que requerían transfusiones.



Referencia: Greinacher A. et al 3. Heparin-induced thrombocytopinia with thromboembolic complications: metaanalysis of 2 prospective trials to assess the evalue of parenteral treatment with lepirudin and its therapeutic aPTT range. Blood 2000;96(3);846-850





Resultados de seguridad

Variable de seguridad evaluada en el estudio

lepirudina


Control historico

P

Sangrados documentados (%)

Dia 35


42.0


23.6


0.001

Sangrados y transfusiones (%)

Dia 35




18.8


7.1


NS

En este estudio3 no se observaron hemorragias intracraneales ni sangrados fatales en el grupo de la lepìrudina, si pudo observar 2 casos de hemerragias intracraneales en el grupo control historico. Al igual que antes se encuentra un exceso de eventos de sangrados documentados en el grupo de lepirudina comparado con grupo control historico, sin embargo no hubo diferencias estadisticamente significativas a nivel de los sangrados que requerían transfusiones.




6.4. Precauciones de empleo
-Precauciones:

  • EMBARAZO

Categoría B de la FDA. Los estudios realizados en ratas (dosis 1,2 veces las dosis terapéuticas humanas) y en conejos (dosis 2,4 veces las dosis terapéuticas humanas) no han registrado efectos adversos fetales. La lepirudina atraviesa la placenta en ratas. No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. El uso de este medicamento sólo se acepta en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras.

  • LACTANCIA

Se desconoce si este medicamento es excretado con la leche materna y si ello pudiese afectar al recién nacido. Se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

  • NIÑOS

La seguridad y eficacia del uso de lepirudina en niños no han sido establecidas. En un estudio, dos niños (11 y 12 años) tratados con lepirudina no registraron efectos adversos graves. Uso no recomendado en niños menores de 18 años.
-Contraindicaciones: hipersensibilidad a las hirudinas.
-Interacciones: Trombolíticos (uroquinasa, estreptoquinasa, etc.), anticoagulantes orales: aumento del riesgo de hemorragia.


7. AREA ECONÓMICA



7.1-Coste tratamiento / día y coste del tratamiento completo.

Debido a que la dosis de Lepirudina es variable ya que se dosifica en función del peso, y que la duración del tratamiento también es variable es difícil establecer el coste del tratamiento.


Coste unitario de una presentación (PVL): 46.83€ (+ 4% IVA). Total: 48.7 €
Suponiendo que tenemos un paciente que pesa 60 kg el numero de viales usados al día sería de 5, lo que supondría un coste diario de 244 € aproximadamente. En los ensayos evaluados la duración del tratamiento es de 2-10 días, por lo que el coste del mismo variara entre 488 € y 2440 €
7.4 Estimación del impacto económico sobre la prescripción de atención primaria.
Ninguno, solo se solicita la inclusión de la Lepirudina para pacientes ingresados con

trombocitopenia asociada a heparina tipo 2 que necesitan ser anticoagulados.



7.3. Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento en el hospital

Interpretación. Se estima que durante un año serán tratados un total de xx pacientes con el nuevo fármaco. El coste anual adicional para el hospital será de xxxx euros.




8.- AREA DE CONCLUSIONES.



8.1 Resumen de los aspectos más significativos y propuesta.
-Resumen de los aspectos más significativos
Eficacia: La lepirudina es uno de los fármacos aprobados por la FDA para anticoagulación parenteral en pacientes con trombocitopenia tipo II asociada a heparina y enfermedad tromboembólica. En los estudios clínicos, ha mostrado aumento rápido de la cifra de plaquetas y una anticoaulacion eficaz (TTPa)1,2, además de una disminución significativa de la tasa de eventos combinados de nuevos TECs, amputaciones y muerte1.3, no siendo significativa cuando se habla de los eventos por separado en solo en uno de los ensayos2. Además no presenta reacción cruzada con la heparina convencional.
Seguridad: En ninguno de los estudios evaluados se producen sangrados intracraneales ni fatales en el grupo de la lepirudina1,2,3. Como efectos secundario más importante se encuentran sangrados que pueden requerir transfusiones o no. En los estudio no hay diferencias estadisticamente significativas a nivel de los sangrados que necesitaron transfusiones1,2,3. Y en dos de los estudios se encontró diferencias estadisticamente significativas a nivel de los sangrados documentados a favor del grupo histórico y no del grupo tratado con lepirudina2,3.
Coste: depende del peso del paciente y de la duración del tratamiento.

-La propuesta de los autores del informe es que sea clasificado como: Fármaco incluido en la guía farmacoterapeútica para pacientes diagnosticados con trombocitopenia asociada a heparina tipo II cuya prescripción estaría condicionada a un protocolo.



8.2 Lugar en terapéutica. Condiciones de uso en el hospital. Aplicación de los datos y conclusiones al hospital.
Lugar en terapéutica: Anticoagulante alternativo en casos de trombopenia por heparina

Indicaciones para las que se aprueba. Condiciones de uso: Las de la ficha técnica

Condicionalidad a un protocolo: No

Método de seguimiento de las condiciones de uso



8.3 Indicaciones y servicios aprobados.


8.4 Especificar si la inclusión del fármaco va acompañada con la propuesta de retirada de algún otro fármaco.
No.


9.- BIBLIOGRAFÍA.

1/. Greinacher et al. “Recombinant hirudin (Lepirudin) provides safe an effective anticoagulation in patinets with heparin-induced trombocitopenia: A prospective study. Circulation 1999;99;73-80.


2/. Greinacher A. et al. Lepirudin (recombinant hirudin) for parenteral anticoaguilation in patients with heparin-induced thrombocytopenia. Circulation 1999;100;587-593.
3/. Greinacher A. et al. Heparin-induced thrombocytopinia with thromboembolic complications:metaanalysis of 2 prospective trials to assess the evalue of parenteral treatment with lepirudin and its therapeutic aPTT range. Blood 2000;96(3);846-850.
4./ Ficha tecnica de Refludan®.
5/. FDA durg information.
6./ Jason T. Call et al. “Direct thrombin inhibitors in the treatment of immune mediated heparin induced trombocitopenia”. Seminars in thrombosis and hemostasis/volumen 30, nº 3. 2004
7./ Jack Hirsh et al. “Treatment of heparin induced thrombocytopenia”. Arch internal medicine 2004;164;361-369.
8./ Howard C Cock et al. “alternatives to heparine infusion”. Journal of infusion nursing 2004;27(6);413-424

EVALUACIÓN: Conclusiones finales

Nota: cumplimentar después de finalizar el informe de evaluación



Fecha de evaluación por la CFyT: 05/07/06 Fecha de notificación: xx/ xx/xx
“Decisión adoptada por la CFyT” : Aprobado

En caso de condiciones de uso o restricciones, indicar:











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