Farmacocinética I



Descargar 49.23 Kb.
Fecha de conversión18.11.2017
Tamaño49.23 Kb.

Farmacocinética I

Absorción


La cantidad absorbida es igual a la dosis que se esta dando, multiplicado por la biodisponibilidad. Y esa cantidad absorbida la podemos determinar como el área bajo la curva (AUC).

La biodisponibilidad la vamos a usar de dos maneras: absoluta y relativa.

La absoluta es la que casi siempre nos dan en los libros, lo que se hace es comparar el área bajo la curva del fármaco de administración oral con el área bajo la curva de la misma cantidad de fármaco pero administrado IV; lo que se ve es la perdida por absorción. Tener biodisponibilidades absolutas de 100% es muy raro, quien tiene una cantidad cercana es la cafeína y el inisolide, esto indica que el fármaco tiene absorción muy buena y que es casi que lo mismo darlo VO o IV, que es probable que no sea afectado por la comida ni nada de eso. F = AUCpo/AUCfb

La relativa es comparando dos medicamentos que tienen que tener un mismo principio activo, y ojalá misma forma farmaceutica y dosis tipo, de diferente marca. Es importante para comparar fármacos, sobre todo cuando estos son buenos. F = AUCfa/AUCfb

El innovador (primero) se usa de referencia (fb) y se compara con el genérico o el fármaco nuevo (fa) que es el que se quiere estudiar; y lo que se va a hacer es comparar el área bajo la curva de ambos, para comparar la biodisponibilidad.





Biodisponibilidad (%)

Desviación

Droga A

85

0,85 (0,8-1,2)

Referencia

100




Droga B

120

1,2 (1,15-1,25)

Se compara el fármaco de referencia que como es bueno, otras compañías sacaron A y B como genéricos. Se aceptan variaciones de +/-20%, y en este rango no se afecta la respuesta clínica. Lo que importa es que al cambiar de marcas de medicamentos se logre obtener la misma respuesta clínica, cosa que no siempre pasa.

Bioequivalencia


Cuando se sabe que las biodisponibilidades de dos productos son muy parecidas, se dice que son bioequivalentes.

Esto se ha logrado saber hasta ahora. Uno de los primeros estudios que empezó a señalar esos defectos fue: un estudio de bioequivalencia, de la concentración de estado estacionario de digoxina, 0,25mg en tabletas de diferente fabricante.

Entonces se muestra que no todas las tabletas son iguales, aunque tengan el mismo principio activo y misma cantidad. La concentración plasmática no es la misma aunque todas las tabletas sean de digoxina 0,25mg. Por esto hay que tener cuidado cuando estamos manejando a un paciente con un fármaco y se lo cambiamos por otro, ya que la respuesta puede variar. Por ejemplo si se están dando 3 tabletas de fármaco 2 y se tiene la respuesta deseada, y le cambio tx por 3 tabletas del fármaco 1, el paciente puede descompensarse por falta de medicamento, o si al contrario se le están dando 2 tabletas del farmaco1 y se le le cambia al fármaco 2, el paciente podría intoxicarse.

Por esto se requieren estudios de biodisponibilidad para asegurarse de que son bioequivalentes, y que si hay variaciones en la respuesta no sean por el producto que se da de Tx.

Como se dijo las biodisponibilidades deben de ser semejantes, y se usa para comparar AUC preferentemente pero si se es mas acucioso también se quiere comparar con Cmax o Tmax. Un estudio bueno compara los 3 para ver su comportamiento. Tmax es importante para fármacos de acción aguda, debe considerarse si se requiere Tx con efecto rápido ya que aunque se tengan AUC iguales y el fármaco se absorbiera todo, podría ser que lo haga en el tiempo en que no se ocupa.

Para los fármacos analgésicos es importante el Tmax ya que el paciente quiere que el dolor alivie rápido. Mientras que en los crónicos no afecta tanto al tx.



Cambios en cantidad absorbida hacen que:

Cambios en velocidad de absorción hacen que

Varíe AUC y Cmax

(La importancia depende de que tanto cambie)

Varíe Cmax y Tmax


Equivalencia terapéutica


Tienen que ser bioequivalentes y ser equivalentes farmacéuticos para garantizar que son equivalentes terapéuticos. Entonces si uso un fármaco A y otro B la respuesta va a ser de la misma magnitud, se esperan también los mismos efectos adversos. Es muy importante garantizar que los fármacos ofrezcan esto y que no den variaciones que incidan en el manejo del paciente. Y que al dar una misma dosis su eficacia e inocuidad son esencialmente los mismos, según se determina por estudios (bioequivalencia, farmacodinámicos, clínicos, in vitro).

Una forma de chequear si hay equivalentes terapéuticos, que puedan ser intercambiables, se hace consultando el Orange Book: approved drugs by FDA.



Productos intercambiables: dos productos farmacéuticos son intercambiables si son equivalentes terapéuticos

Aplica también a: que tenga mismas instrucciones de uso del producto y especificaciones del empaque.

Implica bioequivalencia, las mismas formas farmacéuticas, biodisponibilidad.



Equivalente farmacéutico: significa que estoy dando el mismo principio activo, la misma dosis, y la misma forma farmacéutica, producida con estándares similares.

  • No implica qué técnica de producción, así como cantidad, calidad y tipo de excipientes sean iguales (que pueden afectar la desintegración, la disolución y la absorción)

  • No implica: biodisponibilidad, ni bioquivalencia, y menos equivalencia terapéutica

O sea, solo está diciendo que tienen mismo principio activo y mas o menos la misma cantidad, son formas dosificadas parecidas, tipos de tableta, y esto jamás implica que sean equivalentes terapéuticos.

Alternativas farmacéuticas


Existen diferentes sales o ésteres del mismo principio activo (eritromicina)

Y lo que varia es la presentación.

Diferentes formas dosificadas del mismo principio



Etilsuccinato de eritromicina

Estearato de eritromicina

Lactato de eritromicina


Forma dispersable

Forma liberación prolongada

Tabletas efervescentes, etc…


También se les hacen estudios de biodisponibilidad para ver si la cantidad de eritromicina en sangre es la misma con cada uno.

El objetivo es hacer estudios de bioequivalencia para garantizar la biodisponibilidad y por tanto equivalente terapéutico. Garantizar calidad y por lo tanto la intercambiabilidad de dos productos farmacéuticos similares.

Cuando se requieren estudios de bioequivalencia


  • En patologías severas: sida, cáncer, leucemias

  • Cuando hay principios activos con poco margen terapéutico: porque las variaciones en biodisponibilidad puede significar efectos tóxicos.

  • Productos de farmacocinética complicada que sean dosis dependientes: baja absorción, cinética no lineal y eliminación presistémica superior al 70%

  • Productos de liberación prolongada: para ver que se libera la cantidad de medicamento que se ocupa.

  • Parches o supositorios para acción sistémica: han dado muchos problemas para garantizar biodisponibilidad. Sobre todo los anticonceptivos, que libera más estradiol de lo que dice el parche.

  • Cuando existan pruebas documentadas de problemas de biodisponibilidad

  • Con fisicoquímicos desfavorables como:

    • Poca solubilidad

    • Inestabilidad (desintegración fácil)

    • Escasa permeabilidad

  • Una razón elevada de excipientes con respecto a los principios activos

Cuando la CCSS compra solicita un certificado de bioequivalencia para productos con índice terapéutico estrecho y de uso frecuente:



  • Warfarina

  • Digoxina

  • Ciclosporina

  • Carvedilol

  • Clopidogrel

  • Lamotrigina

  • Carbamezepina

  • Fenitoína

  • Ácido valproico

Concepto de vida media de eliminación plasmática


Ej de curva cinética de vida media. Se inserta el fármaco IV, entonces la concentración en plasma es muy alta desde el inicio y al pasar las horas va disminuyendo la concentración del fármaco en plasma. La vida media de eliminación plasmática, es el tiempo que dura para que la concentración en plasma se reduzca a la mitad.

Para procesos de orden 1, que son la mayoría de los fármacos, T 1/2 es independiente de la concentración, si se aumenta o se baja la dosis la vida media va a ser la misma. Entonces cambia la cinética pero no la vida media y la constante de eliminación se mantiene. Esto no es así si el sujeto no es sano (Si es un nefrópata o tiene problemas hepáticos)

Definición=


1-Vida media de atenolol y efecto


Vida media de 100mg de atenolol es de 6h. ¿Por qué se da una sola vez al día si tiene una vida media de solo 6 horas?

Kel= 6h, No es un fármaco de índice terapéutico estrecho, entonces se le puede dar una dosis suficiente para que aunque no le cambie la vida media (porque esa no cambia) si se pueda cambiar la concentración en sangre y aumente duración del efecto, y con cien gramos le alcanza para cubrir todo el día. Entonces la vida media no tiene que ver con el intervalo de administración. Además estamos hablando de concentración en sangre y muchas veces hay efecto porque hay concentración en las biofases todavía.


2-bloqueadores de bomba de protones ¿Qué pasa al aumentar la dosis?


Al aumentar la dosis se aumenta la concentración en sangre y el efecto se prolonga, la vida media no cambia. El efecto es que el pH se mantiene alto por más tiempo.


3- ¿que cambia con Interferón pegilado?


Para el manejo de hepatitis C. Es corriente el alfa-2a, alfa-2b, beta. Estos se asocian a una molécula de polietilenglicol. Aunque sean interferones y sean biomoléculas, son relativamente pequeñas. Si se le pone un polímero como el polietilenglicol entonces le aumenta el peso y hace a la molécula 4 veces más grande pasa a 60000dal

A veces modificamos el fármaco inicial para cambiarle las características cinéticas y con esto mejorar la farmacocinética y por ende la respuesta, sin que cambie el fármaco.

Inicialmente se sacó al mercado el interferón solo, cuando lo combinaron con polietilenglicol, la actividad del interferón pegilado mejoró mucho. Entonces el efecto terapéutico se prolonga, así se inhibe por más tiempo la replicación viral.

Disminuye la filtración glomerular del medicamento, ya no se filtra a la misma velocidad, permanece más tiempo en sangre, se prolonga la vida media porque se está afectando la constante de eliminación. Con la prolongación del efecto se mejora la respuesta clínica. De nuevo se está cambiando la cinética sin cambiar el fármaco.

Se compara vida media de eliminación de 3,8h vs 65h al comparar el anterior al pegilado. Se da casi siempre combinado con ribavirina para aumentar aún más el efecto, ese es el tratamiento estándar de la actualidad.



4-Administración de estatinas¿Por qué tengo que dar simvastatina en la noche y atorvastatina a cualquier hora?

Atorvastatina

Simvastatina

19,5h

2-3h

Se utiliza para bajar el LDL, son inhibidores de la hidroximetilbutarilcoA reductasa

Depende de la vida media, es solo por la cinética, no es por la farmacodinamia.


5- Inhibidores de bomba de protones ¿Por qué si tienen una vida media tan pequeña se puede dar una vez al día?


Inhiben la hidroniopotasio ATPasa




Omeprazol

Esomeprazol

Lansoprazol

Pantoprazl

Rabeprazol

Vida media en horas

0,6-1

0,85-1,25

0,9-1,6

0,9-1,9

1-2

Forman enlaces covalentes con la enzima y la inhiben, ya no importa la concentración en plasma sino que se afecta el sitio de acción. Se obtiene el efecto independientemente de la vida media.

Concentración de estado estacionario


Es considerar que al organismo le entra una misma cantidad de medicamento, y que esta se distribuye en todo el cuerpo y a su vez, es la misma cantidad que sale. Entonces siempre hay una concentración de equilibrio corporal.

Tasa de entrada = tasa de salida

Esto significa que tengo una concentración de equilibrio constante, la concentración en el cuerpo se mantendrá constante, esto es importante para enfermedades crónicas.

D: dosis / F: biodisponibilidad /Cs: concentración en plasma /Cl: aclaramiento/ ClxCs (tasa de eliminación)

Conforme avance el tiempo puede darse una acumulación y la concentración en plasma ir creciendo con ese tiempo y ese intervalo de administración. Conforme el tiempo va pasando entonces logro conseguir una concentración estacionaria, esta no es una línea recta sino que las variaciones son pocas y se mantienen dentro de un rango constante. En este caso vemos una administración continua, donde la dosis en sangre me va a ir creciendo hasta alcanzar determinada concentración que espero este en rango terapéutico. No es una línea recta (estable) pero varia poco dentro de rango constante mientras de dosis que se esta eliminando.

Si logré esto, con esa dosis voy a tener un efecto terapéutico. También el estado estacionario se utiliza para sacar muestras que reflejen la concentración que tengo en el cuerpo.


Fluctuaciones según intervalo de dosificación


Ej: dar 100mg c/4h es diferente a dar 200mg c/8h. Alcanzan mejores niveles plasmáticos, más estables, al administrar cada 4 horas 100mg (para medicamento de ejemplo esto depende de la cinética). Las tabletas de liberación prolongada tratan de hacer esto sin tener que estar dando el medicamento cada 4h que puede ser complicado. Con administración dentro de esquema establecido concentración se mantiene dentro estado estacionario a menos que haya cambios hepáticos, renales u otra forma de metabolismo/excreción.

¿Para qué sirve la vida media?


Con 4 vidas medias de fármaco habré alcanzado el estado estacionario, 94%.

Si el fármaco tiene una vida media de 1 día, será en 4 días. Si tiene una vida media de 6h, en un día estoy en el estado estacionario.

Tiene cierta relación con la eliminación del fármaco del cuerpo, en cuatro vidas medias, se habrá eliminado el 94% del fármaco. Esto es importante si quiero quitar un fármaco, para reemplazarlo, para entrar a cirugía, o cuando puedo subir la dosis, o cuando tengo la concentración estacionaria, o para saber si en verdad no sirve. En general da una idea de la concentración en determinado momento.


Vida media

Permanece (%)

Eliminado (%)

1 vida media

50

50

5 vidas medias

6,25

93,75

7 vidas medias

0,781

99,219

Unión del fármaco a proteínas plasmáticas


En sangre algunos fármacos andan unidos a proteínas

Sangre

Tejido

Proteínas:

Albúmina


A1-Glucoproteína ácida

Lipoproteínas

Membranas eritrocitos

Otros componentes



Membranas tisulares

Otros componentes




Hay una parte del fármaco, según el medicamento que estemos hablando, que está unido a las proteínas del plasma y otro que está libre en el plasma.

En estado estacionario hay: la concentración libre en plasma y el de tejido se supone es similar y la concentración extracelular similar a la intracelular.



  1. La concentración de ambos medicamentos a ambos lados de una biomembrana es igual

  2. La concentración de droga libre en la biofase es la responsable del efecto terapéutico

La concentración que no se une a proteínas es la que difunde y da el efecto (nos da F), la respuesta terapéutica. La unida a proteínas es de reserva.

Estado estacionario

Cplasma, u = C tejido, u

C intracelular, u = C extracelular, u




Según el tipo de fármaco hay unos que se unen más, otros menos, otros no se unen.

El fármaco que está libre puede pasar por membranas y pasa al resto del cuerpo (a los tejidos a los también puede unirse), el que está unido a proteínas no puede pasar (solo en algunas patologías). El que está libre es también el que se metaboliza en hígado y se elimina en riñón.

Ejemplos:


Alta unión a proteínas

Baja unión a proteínas

Diazepam 99%

Acetaminofén menos de 20%

Atrovastatina más de 98%

Litio 0%

Clindamicina 93,6%

Gentamicina 10%

La unión a proteínas se refiere a unión a proteínas del plasma, no a proteínas del cuerpo. Se refiere a que el 99% del fármaco en la sangre está unido a proteínas, no que el 99% del fármaco en el cuerpo está unido a proteínas.

Unión de warfarina a proteínas del plasma


Fármaco con alta unión a proteínas

Fracción libre (fu) = Concentración fármaco libre/concentración fármaco total



  • Unión proteínas 99,0%

  • Fármaco libre 1% (da respuesta terapéutica)

  • Fracción libre de warfarina 0,01

Caso clínico


A 25-year-old man with major tonic-clonic seizures, “Mr.P”, is admitted for assessment of his epileptic control. He takes phenytoin 300mg daily, but the frequency of his seizures has increased. Phenytoin level was 20mg/L on admission. The doctor adds sodium valproate 500mg TID. After a week Phenytoin level was 16mg/L. Would you advise an increase in phenytoin dosis or not?

Pasó de tener 20mg/L en sangre a 16mg/L.


Fenintoína:

  • Unión a proteínas 90%

  • 10% libre

  • Para concentración de 20ug/L, 2ug/ml concentración libre y 18 ug unidos a proteinas
Ácido valproico:

  • Unión a proteínas 93%

Ambas con alta unión a proteína, compiten por los mismos sitios de unión, le dimos la fenitoina y luego el acido valproico por lo que hubo desplazamiento de la de la unión de fenintoina a las proteínas así aumentando la fracción libre, se redistribuyo por todo el cuerpo y se elimino (lo que sucede en horas, se reestablece el equilibrio). En horas tenemos 2ug libres y 14ug unidos a proteínas, se pierde del reservorio no la fracción libre. En resumen por concentraciones:

  • A-fenitoína total 20ug/ml, unida 18ug/ml y fu 2ug/ml

  • B-La fenitoína 70% unid (14ug/ml) y 30% libre (6ug/ml)

  • C-6ug/ml se distribuye en 40L de Vd y nuevo equilibrio 2ug/ml

La fracción libre es la misma después de un rato, así que no sirve dar ácido valproico para prolongar efecto (por equilibrio) se le da por ser otro antiepiléptico (crisis no están controladas), no para aumentar la fracción libre de fenitoina.

Respuesta a la pregunta: no tengo que darle más fenitoina porque la fracción libre termina siendo la misma y la total disminuye a expensas de la no biodisponible.


Warfarina y ácido valproíco


Warfarina

Ácido valproíco

Extracción hepática baja <0,3%

Extracción hepática baja <0,3

Unión proteínas 99%

Unión proteínas 93%

T1/2 = 37h

T1/2=14h

Vd= 9,8H

Vd= 9,1L

TAREA Cuando se mezclan hay mayor riesgo de sangrados con warfarina. ¿Por qué? (en goodman)

Metabolismo de medicamentos


Es la parte que más afecta la respuesta terapéutica y es lo más estudiado.

Objetivo del metabolismo


Aumentar la eliminación de sustancias tóxicas del organismo → desintoxicar.

Eliminar xenobióticos (sustancias extrañas), y los fármacos son xenobióticos.


Acciones


  • Activa prodrogas: que cuando los administro son inactivos entran al organismo y este los activa ej: sulindaco sulfuro

  • Produce metabolitos inactivos (“destruye fármacos”) Algunos no se metabolizan, como el liti.o

  • Produce metabolitos activos

Lo más común es que el cuerpo los metabolice y produzca sustancias inactivas para ser eliminadas. A veces el cuerpo produce metabolitos que si son activos (ej: tamoxifeno, clopidrogel), no es nada infrecuente, pero muchos tienen concentraciones tan bajas que no influyen terapéuticamente, en otros esto hace que el nivel en sangre no sea como se espera, puede que prolongue la respuesta terapéutica. Hay también algunas excepciones donde el organismo agarra una sustancia tóxica y la hace más tóxica

Ejemplos:


Prodrogas


Ester de Fosfato de prednisolona: entra a sangre, fosfatasa alcalina lo hidroliza y libera el fármaco (prednisolona). Al fosforilarlo se trata de hacerlo más hidrofílico, así administrarlo en formulación líquida y administrarla en niños.

Fosfenitoína (fenitoina fosforilada): es mas soluble, tiene menores efectos en el sitio de inyección(menos dolor y flebitis), así se mejora la administración, es hidrolizada por una fosfatasa alcalina y se libera la fenitoina.


¿Por qué se acumula el diazepam más fácilmente que el lorazepam en adultos mayores?


Diazepam se acumula más fácilmente en adultos mayores y tiene alta unión a proteínas, por esto algunos prefieren lorazepam para adultos mayores. Entre mas acumulo haya puede haber: pérdida de memoria, piernas temblorosas, confusión, que puede causar accidentes.

El diazepam es metabolizado por 2C19 (citocromo) a Nordiazepam (c.c. desmetildiazepam), el cual es un metabolito activo (vida media de 5 días) y se metaboliza por 3A4 a Oxazepam y por el citocromo se produce Temazepam.

Entonces este fármaco produce metabolitos activos de vidas medias prolongadas, y además le falta conjugarse para ser eliminado.

El lorazepam no tiene metabolitos activos, simplemente se conjuga y se elimina, tiene una cinética mucho más sencilla de metabolismo. Considerar en intoxicación con alcohol que se maneja con benzodiacepinas.


Producción de metabolitos tóxicos


No hay muchos pero si hay algunos ejemplos:

Ejemplo clásico es acetaminofén. Una parte del acetaminofén es metabolizado por CYP2E1 y produce N-actil p-benzoquinoneimina que es un metabolito tóxico, esto solo lo hace un 5-10% que se une a proteínas del hígado, ADN e induce necrosis hepática. La mayoría de acetaminofén se elimina por conjugación con glucurónido y sulfato.

El 5% se convierte en N-acil-p-benzoquinoneimina, este metabolito tóxico se une con glutatión y se elimina del cuerpo como un conjugado de ácido glucorónico, de esta forma el cuerpo evita los efectos tóxicos del acetaminofén. Claro, esto cuando damos cierta dosis. Esto explica porqué hay límites de dosis de acetaminofén y porque son comunes las intoxicaciones por acetaminofén. Intoxicacion se da cuando cantidad supera capacidad de glutatión.

Entonces el tratamiento para la intoxicación se da N-acetil cisteína porque si damos glutatión no se va a absorber, N-acetil cisteína es más estable que cisteína.



Ej: Desulfuración en insecticida: El paratión se convierte en un inhibidor activo de la colinesterasa tras su oxidación a paraoxión.



Compartir con tus amigos:


La base de datos está protegida por derechos de autor ©odont.info 2019
enviar mensaje

    Página principal