El óxido nítrico



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EL ÓXIDO NÍTRICO
Mecanismo de acción, efectos fisiopatológicos y abordaje farmacológico

Candela Quiroga Fernández Elba Rico Rodríguez
Marta Sofia Rafael Marques Vanesa Riveiro Blanco
Laura Ramos Alonso Alejandro Rivero de Aguilar Pensado
Daniel Reboredo Siota Míriam Rodríguez Bestilleiro
Alexandra Renda Alcalde (Grupo de seminario S5)

ÍNDICE
INTRODUCCIÓN
1. El NO y su importancia biológica …………………………………………………3
2. Biosíntesis del NO ………………………………………………………………….3
3. Mecanismo de acción del NO y acciones fisiopatológicas ……………………..5
a) Bajos niveles de NO y de radicales libres …………………………………...5
b) Altos niveles de NO y de radicales libres ……………………………………6
4. Transporte y degradación del NO …………………………………………………7
EFECTOS DEL NO
1. Efectos cardiovasculares (NOSe) ………………………………………………….7
a) Acción vasodilatadora y antihipertensiva ……………………………………7
b) Acción antiagregante y protectora de la integridad de los vasos ………...…9
2. Efectos en el Sistema Nervioso (NOSn) …………………………………………..9
a) Papel en el Sistema Nervioso Central …………………………………….…9
b) Papel en el Sistema Nervioso Periférico ………………………………...…11
3. Efectos en la respuesta inmune innata (NOSi) ……………………………….…11
ACTUACIÓN FARMACOLÓGICA
1. Fármacos que promueven los efectos del NO ………………………………….12
a) Inhalación de NO …………………………………………………………...12
b) Fármacos donantes de NO …………………………………………………13
c) Fármacos inhibidores de la fosfodiesterasa 5 ……………………………...13
d) Otros: suplementos dietéticos y antioxidantes ……………………………..15
2. Fármacos que contrarrestan los efectos del NO ……………………………….15
a) Inhibidores de la NOS ………………………………………………………15
BIBLIOGRAFÍA …………………………………………………………………….. 16

INTRODUCCIÓN
1. EL NO Y SU IMPORTANCIA BIOLÓGICA
El oxido nítrico, de fórmula química NO, es un radical libre gaseoso resultante de la combinación de un átomo de oxígeno y otro de nitrógeno. Es una sustancia liposoluble con una vida media de pocos segundos (debido a su reactividad) y que se sintetiza en distintas células del organismo para cumplir un papel como mensajero en el sistema nervioso y el aparato cardiovascular, siendo también de relevancia en la inmunidad innata.
Es una molécula de reciente identificación a la que en un primer momento se denominó Factor Relajante Derivado del Endotelio (EDRF) por su importante papel como agente vasodilatador. En 1987 se pudo comprobar que esa sustancia, capaz de difundir con rapidez a través de las membranas celulares para ejercer una acción poco localizada, no era otro que un gas, el óxido nítrico. Mediante su estudio se pudo comprobar que este gas ejerce su acción activando el enzima guanilato ciclasa soluble de sus células diana, estimulando la formación de GMPC para actuar como segundo mensajero en el músculo liso vascular, en el tejido nervioso, en los fagocitos y en las plaquetas (entre otros).
La diversidad de funciones biológicas de las que es responsable el NO resulta difícil de relacionar con la simplicidad de su estructura química, tal y como veremos más adelante.
2. BIOSÍNTESIS DEL NO
La biosíntesis del óxido nítrico corre a cargo de los enzimas conocidos como óxido nítrico sintasas (NOS). La NOS cataliza la oxidación de un nitrógeno guanidino terminal de la L-arginina, para liberar NO y obtener L-citrulina. Se trata de una compleja reacción en la que actúan como coenzimas el NADPH, el FAD, el FMN y la tetrahidrobiopterina (BH4) y el grupo hemo como cofactor redox.
La NOS presenta una estructura dimérica y funcionamiento bimodal, ya que combinan las actividades oxigenasa y reductasa, asociadas a diferentes dominios estructurales: el dominio oxigenasa, que contiene lugares de unión para la L-arginina, el grupo hemo y el BH4; y el dominio reductasa, que contiene lugares de unión para el FAD, el FMN y el NADPH. Ambos dominios están conectados a través de un lugar de reconocimiento para la calcio-calmodulilna.
Inicialmente el NADPH se oxida y transfiere sus electrones hacia las flavinas, que se sitúan en el dominio reductasa, donde la unión de la calmodulina permite la transferencia de electrones al dominio oxigenasa. La interacción de los electrones con el ión ferroso (Fe2+) del grupo hemo en el lugar catalítico de la enzima permite la reacción de la L-arginina con el O2 dando lugar a NO y L-citrulina.
Existen tres isoenzimas de la NOS que proceden de genes distintos y presentan diferente localización y regulación:


  • NOS endotelial (NOSe): no está limitada al endotelio, sino que también está presente en las plaquetas, en los cardiomiocitos, en las células mesangiales del riñón yen los osteoblastos y osteoclastos. Se expresa constitutivamente en las células, sintetizando pequeñas cantidades de NO durante intervalos cortos de tiempo (genera concentraciones del orden de pmol).




  • NOS neuronal (NOSn): se encuentra mayoritariamente en neuronas del sistema nervioso central y periférico, para producir NO de acción neurotransmisora. También se expresa constitutivamente.




  • NOS inducible (NOSi): se expresa en macrófagos, neutrófilos, fibroblastos, músculo liso vascular, células endoteliales y hepatocitos en respuesta a estímulos inmunológicos o inflamatorios. Genera volúmenes importantes de NO durante períodos prolongados de tiempo (se alcanzan concentraciones del orden de nmol), de manera que el óxido nítrico ya no actúa como mensajero celular sino como agente citotóxico y citoestático.


A continuación figura una representación esquemática de las tres isoformas de la óxido nítrico sintasa (NOS) mostrando ambos dominios y el lugar de unión de los diferentes cofactores y sustratos.


La L-arginina suele estar presente en el citoplasma celular en cantidades suficientes, por lo que la velocidad de síntesis de NO está más determinada por la actividad enzimática que por la disponibilidad de sustrato.
Además, la actividad de la NOS se regula mediante modificaciones postrans-cripcionales, y se considera que la más importante es su unión a la calmodulina: en el caso de la NOSe y la NOSn, dicha unión es dependiente de la concentración de Ca2+ intracelular, siendo este ión el principal regulador de su actividad; en cambio, la NOSi posee una elevada afinidad por la calmodulina y se encuentra unida a ella, por lo que funciona independientemente del Ca2+ intracelular.
3. MECANISMO DE ACCIÓN DEL NO Y ACCIONES FISIOPATOLÓGICAS
El óxido nítrico se sintetiza en respuesta a un estímulo físico (fuerzas de cizallamiento de la sangre sobre el endotelio vascular) o químico (unión de acetil-colina a la célula productora de NO o estimulación con IFNγ). No se almacena en vesículas y, dadas sus características, puede atravesar las membranas celulares para reaccionar con sus moléculas diana en el interior de las células (no hay receptores de membrana para NO).
Las acciones del NO dependen principalmente de su concentración y del entorno intracelular en el que actúe, particularmente dependiendo de la presencia de radicales libres:
a) Bajos niveles de NO y de radicales libres
En condiciones fisiológicas, las células sintetizan bajas cantidades de NO en un ambiente pobre en radicales libres, por lo que la secuencia de acontecimientos será la siguiente:


  • Síntesis de NO en respuesta a un estímulo determinado y difusión simple a través de las membranas celulares.




  • Entrada del NO en una célula vecina y activación de la guanilato ciclasa soluble por unión con el ión ferroso (Fe2+) en forma de hemo del enzima, con el consiguiente incremento de los niveles de GMPc en la célula.




  • El aumento de GMPc da lugar a la activación de la proteín kinasa G (PKG), la cual fosforilará diferentes dianas (proteín kinasas, fosdofiesterasas y canales iónicos).





  • Además, el NO actúa directamente combinándose de forma reversible con grupos hemo de otras proteínas, como el citocromo c oxidasa (pudiendo así regular el consumo mitocondrial de O2).

Las concentraciones intracelulares de GMPc vienen determinadas por el balance entre la actividad de la guanilato ciclasa y de las fosfodiesteresas de nucleótidos cíclicos, que catalizan su degradación. De entre las once enzimas identificadas, la fosfodiesterasa 5 (PDE5) es la principal responsable de la degradación del GMPc generado por la actuación del NO; presenta una localización preferencial en las células del cuerpo cavernoso del pene y en el músculo liso de los vasos pulmonares, de manera que esta distribución constituye la base para la utilización de los inhibidores selectivos e la PDE5 para el tratamiento de la disfunción eréctil y de la hipertensión pulmonar.


b) Altos niveles de NO y de radicales libres
Cuando tiene lugar la inducción de la NOSi, se origina una elevada concentración de NO, pareja a un incremento en la producción de radicales libres. El NO deja de actuar como mensajero fisiológico e interviene en reacciones inespecíficas de:


  • Oxidación: la interacción del NO con el anión superóxido (O2-) forma el radical peroxinitrito (ONOO-), un poderoso agente oxidante con actividad citotóxica que se ha relacionado con la respuesta inmunitaria innata normal pero también con la lesión del tejido nervioso provocada por la excesiva estimulación por glutamato de los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA).




  • Nitración: la reacción del NO con el O2 da lugar a distintos óxidos de nitrógeno, como el N2O3, con potentes acciones nitrantes.




  • Nitrosilación: el NO puede interaccionar directamente y de forma irreversible con grupos tiol o con metales de transición presentes tanto en enzimas de la cadena de transporte de electrones mitocondrial como en algunos factores de transcripción, dando lugar a su inactivación permanente.

En conclusión, se puede afirmar que el NO sintetizado en bajas cantidades participa en la regulación de funciones homeostáticas, mientras que en grandes cantidades ejerce una acción citotóxica que puede ser beneficiosa frente a patógenos o lesiva sobre el organismo que lo produce.


4. TRANSPORTE Y DEGRADACIÓN DEL NO
A diferencia de la mayoría de las moléculas que transmiten información entre células (hormonas, neurotransmisores,…), el NO no es almacenado en vesículas ni transportado por mecanismos especializados. Se sintetiza en respuesta a un estímulo y, gracias a sus propiedades fisicoquímicas, se difunde a través de las membranas biológicas, tras lo cual reacciona con diversas “dianas” intracelulares: los grupos tiol de las proteínas, metales de transición que constituyen cofactores de algunas enzimas, el oxígeno, el ión superóxido, etcétera
Una característica del NO es que puede ser transportado por la hemoglobina al igual que otros gases, como el oxígeno: el hemo tiene una afinidad por el NO más de 10.000 veces mayor que por el oxígeno si bien, en presencia de oxígeno, el NO se convierte en nitrato y el hierro del hemo se oxida a metahemoglobina. En este sentido cada vez son más las pruebas de que la parte globina de la hemoglobina transporta NO en condiciones fisiológicas normales, optimizando la liberación de oxígeno en la periferia y contribuyendo al control de la respiración.
Por otro lado, el NO se une de forma reversible con un residuo de cisteína específico en la globina y esa hemoglobina S-nitrosilada resultante parece intervenir en diversas actividades relacionadas con el NO, como el control de las resistencias vasculares, la tensión arterial y la respiración.
La vida media del NO es muy corta en sistemas biológicos (del orden de segundos). En condiciones fisiológicas reacciona con el oxígeno, dando lugar a la formación de nitritos, principal vía de eliminación de este mediador. Estos nitritos se pueden combinar con el agua para producir una mezcla de ácidos nítrico y nitroso. Los iones nitrito son oxidados a su vez a nitratos por la oxihemoglobina:
2NO + O2 → N2O4

N2O4 + H2O → NO3- + NO2- + 2H+

NO2- + HbO → NO3- + Hb
En algunas circunstancias también es capaz de interaccionar con diversos radicales libres de oxígeno, formando especies reactivas de oxígeno.
EFECTOS DEL NO
1. EFECTOS CARDIOVASCULARES (NOSe)
Probablemente el óxido nítrico deba su fama a los efectos que produce sobre el aparato cardiocirculatorio y que se concretan en los siguientes aspectos
a) Acción vasodilatadora y antihipertensiva
El NO de origen endotelial desempeña un papel fundamental como relajante vascular, existiendo dos tipos de estímulos que pueden promover su síntesis: las fuerzas de cizallamiento del flujo sanguíneo sobre la célula endotelial, que son detectadas por receptores específicos de la célula y que promueven la actividad de la NOS mediante la proteína kinasa Akt; diversas sustancias como la acetil-colina o la bradicinina, que provocan un aumento de la concentración intracelular de calcio para activar a la NOS.
Una vez sintetizado, el NO difunde al músculo liso vascular, activando la guanilato ciclasa soluble e incrementando los niveles de GMPc. Como consecuencia, disminuye la permeabilidad de los canales de potasio (hiperpolariza la célula), aumenta la actividad de la ATPasa de calcio, aumenta la actividad de la fosfolipasa C y disminuye el grado de fosforilación de la cadena ligera de la miosina (activando la fosfatasa de dicha cadena) y todos estos efectos se concretan en una relajación de la pared del vaso y un aumento de su luz (fenómeno de vasodilatación).

Normalmente existe una liberación basal continuada de NO en los vasos, así que va a ser el óxido nítrico el responsable de que el tono basal del aparato circulatorio sea la vasodilatación. Por eso, la modulación del tono de los vasos que puede llevar a cabo el sistema nervioso autónomo es esencialmente vasoconstrictora (a través del simpático).


Como caso particular, el óxido nítrico cumple un papel muy importante en la erección:
La erección se inicia ante un aumento del tono parasimpático desencadenado por una estimulación mecánica o ante una imagen o idea sugerente para el varón. Como consecuencia, las fibras nerviosas procedentes del plexo sacro liberan acetil-colina en el espesor de las arterias del tejido eréctil del pene y el endotelio responde ante este estímulo liberando óxido nítrico a las arterias trabeculares.
Entonces, el NO difunde al músculo liso de dichas arterias y actúa como un agente vasodilatador que provoca el llenado con sangre de los tejidos eréctiles. A su vez, la contracción de los músculos isquio-cavernoso y bulbo-esponjoso comprimen las venas que drenan el cuerpo cavernoso, acelerando el proceso de erección.
El hecho de que el NO sea considerado como el mediador químico más importante en la inducción y mantenimiento de la erección es responsable de que el tratamiento de la disfunción eréctil tenga como diana las rutas en las que está implicado este gas.
b) Acción antiagregante y protectora de la integridad de los vasos
En las plaquetas el NO inhibe su activación, adhesión y agregación y modula la función del plasminógeno, previniendo la formación de trombos.
Por otro lado, el óxido nítrico es un agente protector frente a ciertas disfunciones de los vasos sanguíneos (como la ateroesclerosis), ya que dificulta algunos de los eventos involucrados en el desarrollo de estas patologías: inhibe la proliferación de células de músculo liso vascular, previene la adhesión de los neutrófilos y monocitos al endotelio vascular y dificulta el depósito de lipoproteínas bajo la capa íntima de los vasos.
Especial relevancia tiene la aterosclerosis coronaria, ya que es un factor de riesgo importante de cardiopatía isquémica y de infarto de miocardio. Por ello se administran fármacos donantes de NO, como la nitroglicerina, para la prevención y tratamiento de estas afecciones cardíacas.
Estas acciones, unidas al hecho de que la disfunción endotelial y el desarrollo de la enfermedad cardiovascular presenta como factor común concentraciones bajas de NO, sugieren un papel crítico de este mediador en el mantenimiento de la homeostasis vascular. Por el contrario, los valores elevados de NO se han relacionado con hipotensión e hiporreactividad vascular presentes en el shock séptico, tal y como comentaremos más adelante.
2. EFECTOS EN EL SISTEMA NERVIOSO (NOSn)
A diferencia de los neurotransmisores convencionales, el NO no se acumula en vesículas sino que se sintetiza en el momento en que es necesitado y difunde rápidamente a través de la membrana de la neurona.
a) Papel en el Sistema Nervioso Central
En las neuronas del cerebro, la NOSn se puede activar: por la generación de un potencial de acción en la célula presináptica, ya que activa los canales Ca2+ dependientes de voltaje de la membrana presináptica; o en respuesta al aumento de la concentración de Ca2+ producido tras la unión de glutamato a los receptores NMDA de la membrana postsináptica (ese aumento de Ca2+ activará a la calmodulina).

En el primer caso el NO actúa como neurotransmisor anterógrado, difundiendo desde la neurona presináptica a la postsináptica para incrementar en esta las concentraciones de GMPc.


En el segundo caso, el NO actúa como un neurotransmisor retrógrado, algo que puede resultar llamativo desde un punto de vista conceptual (pero no lo es tanto, ya que la difusión del NO hacia la neurona presináptica puede entenderse como un mecanismo de retroalimentación para reforzar la liberación de neurotransmisor y mantener por más tiempo la señal nerviosa). De esta manera, el NO tiene un importante papel en la potenciación a largo término de la sinapsis, mecanismo importante en procesos relacionados con la plasticidad neuronal, la memoria y el aprendizaje.
Un ejemplo de ello es su posible papel en la coordinación de neuronas en el hipocampo durante el aprendizaje.


Se ha podido comprobar también que la vía de neurotransmisión mediante NO está implicada en la regulación de funciones como el desarrollo neuronal, el control nervioso del flujo sanguíneo cerebral, la regulación neuroendocrina y la autorregulación de la actividad neuronal. Por el contrario, la generación de grandes cantidades de NO tras una estimulación excesiva de receptores NMDA cerebrales se relaciona con la destrucción neuronal asociada con accidentes cerebrovasculares, migraña y enfermedades neurodegenerativas.



b) Papel en el Sistema Nervioso Periférico
En el sistema nervioso periférico se le considera el mediador de la transmisión no adrenérgica no colinérgica (NANC) en el músculo liso del tracto gastrointestinal, respiratorio y genitourinario. La disfunción de la neurotransmisión nitrérgica en estos territorios está relacionada con alteraciones en la motilidad gastrointestinal, como la estenosis pilórica hipertrófica o la acalasia, la hiperreactividad bronquial asociada con asma o la impotencia masculina.
3. EFECTOS EN LA RESPUESTA INMUNE INNATA (NOSi)


Los neutrófilos y macrófagos son componentes esenciales de la inmunidad innata que ejercen una acción protectora frente a microorganismos patógenos gracias al mecanismo de la fagocitosis.


Mediante la fagocitosis, la célula inmune se adhiere al germen, lo engloba mediante pseudópodos y lo incorpora por medio de un fagosoma al interior celular. Allí, la consecuente fusión del fagosoma con los lisosomas celulares expone al microbio ala acción de diversas enzimas destinadas a destruir el patógeno.
Sin embargo, la fagocitosis es un mecanismo relativamente poco eficaz frente a algunos parásitos intracelulares que están especializados en sobrevivir en el interior de las células fagocíticas. Esa habilidad se debe a la puesta en marcha de estrategias como el bloqueo de la fusión del fagosoma con el lisosoma, la huida al citoplasma celular o la resistencia del microbio a los enzimas lisosómicos.
Para mejorar su eficacia e incluso poder contrarrestar este hecho, los fagocitos pueden experimentar un proceso de activación a través de diferentes estímulos: la acción de interferón gamma (IFNγ) secretado por diferentes tipos de linfocitos (TH1 y células NK);el contacto físico de un linfocito colaborador (TH1) con el macrófago, a través de la molécula CD40-L; o la acción directa de algunos patrones moleculares asociados a antígenos, como el lipopolisacárido de la pared de las bacterias gramnegativas.
La activación del fagocito se concreta en tres aspectos:


  1. Incremento de síntesis y liberación de enzimas

Los fagocitos activados potencian la síntesis de los enzimas lisosómicos (hidrolasas ácidas como las captepsinas) y de otras proteínas de acción microbicida como la lisozima, las defensinas y la lactoferrina.




  1. Estallido respiratorio

Los fagocitos activados inducen la síntesis de la NADPH oxidasa, un enzima situado en la membrana del lisosoma que es capaz reducir el oxígeno molecular a intermediarios reactivos del oxígeno (ROIs), en un proceso conocido como estallido respiratorio: el O2 se convierte en anión superóxido (O2-) y, por acción la superóxido dismutasa, se convierte en agua oxigenada (H2O2). El agua oxigenada genera radicales hidroxilo (·OH), que son productos de notable reactividad química y de amplia variedad de blancos moleculares, lo cual los convierte en extremadamente tóxicos para los microbios contenidos en el fagolisosoma.




  1. Síntesis de NO

La activación del fagocito promueve la síntesis y activación de la óxido nítrico sintasa inducible (NOSi), una isoforma citosólica de la NOS que sintetiza enormes cantidades de óxido nítrico hasta alcanzar concentraciones del orden de nmol (frente a los pmol de las isoformas constitutivas). El NO producido en tales cantidades difunde libremente al interior del fagolisosoma y ejerce acciones citotóxicas:




    • La interacción del NO con el anión superóxido forma el radical peroxinitrito (ONOO·), un poderoso agente oxidante; mientras que la reacción con el O2 da lugar a distintos óxidos de nitrógeno, de acción nitrante → todo ello causa daño celular directo.




    • Además, el NO actúa reduciendo las reservas de hierro e inactivando enzimas con grupos prostéticos de Fe-S como las enzimas transportadoras de electrones y la aconitasa → esto provoca una depleción de energía que causa citostasis.

A diferencia de la NADPH oxidasa, que tiene la función de destruir microorganismos encerrados en el fagolisosoma, la síntesis masiva de NO es capaz de destruir gérmenes que invaden el citosol del fagocito, gracias a la difusión del gas por el interior celular. Esto se convierte en un mecanismo fundamental en la respuesta celular contra ciertas infecciones como la tuberculosis, hasta tal punto que sin la activación de los fagocitos y la inducción de la síntesis de NO mediante IFNγ, el Mycobacterium tuberculosis puede campar a sus anchas y proliferar en el interior de los macrófagos, con el agravante de que de esta manera se vuelve inaccesible a la respuesta inmune humoral.


No obstante, cuando los fagocitos están muy activados pueden llegar a provocar daños en los tejidos y órganos de nuestra economía corporal, ya que el NO difunde al espacio extracelular y ejerce sus efectos tóxicos sin diferenciar entre los tejidos propios y los microbios. De hecho, la síntesis elevada de óxido nítrico se relaciona con algunas patologías como las vasculitis (por la capacidad de generar especies reactivas que afectan tejido vascular) y el shock séptico (dado que la sepsis desencadena una liberación masiva de NO que causa vasodilatación generalizada e hipoperfusión tisular mantenida).
ACTUACIÓN FARMACOLÓGICA
Los tratamientos farmacológicos se pueden englobar en dos categorías: aquellos destinados a promover los efectos del NO y aquellos destinados a disminuirlos.
1. FÁRMACOS QUE PROMUEVEN LOS EFECTOS DEL NO
a) Inhalación de NO
Por su naturaleza gaseosa, por su inestabilidad y por el hecho de es inactivado por la hemoglobina al alcanzar el torrente sanguíneo, la administración directa de NO por vía inhalatoria se circunscribe al tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar: en condiciones normales, el endotelio vascular y el epitelio bronquial son las principales fuentes de óxido nítrico en el pulmón, de manera que este difunde a las células musculares lisas de los vasos pulmonares y ejerce una acción vasodilatadora. En la hipertensión arterial pulmonar hay una disminución en la producción del gas que da lugar a un incremento de la resistencia vascular en el territorio de este órgano.

Concretamente, el NO se administra por vía inhalatoria en el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar persistente neonatal, un síndrome del recién nacido caracterizado por un aumento de las resistencias vasculares pulmonares y un circuito de derecha a izquierda a través del conducto arterioso y del foramen oval → la acción del NO mejora de forma inmediata la oxigenación y la hemodinámica pulmonar y reduce la necesidad de oxigenación extracorpórea

La dosis máxima recomendada para este tratamiento es de 20 ppm (partes por millón), que luego se reduce a 5 ppm como dosis de mantenimiento en cuanto se observa mejoría en la oxigenación del paciente. Dosis superiores a las indicadas o tratamientos prolongados (más de 4 días de duración) aumentan el riesgo de metahemoglobinemia, mientras que la suspensión brusca del tratamiento puede provocar un aumento en la presión arterial pulmonar y un empeoramiento de la oxigenación sanguínea.

En la actualidad se investiga el uso de NO inhalado para patologías del adulto, en particular el tratamiento del síndrome disneico, la insuficiencia respiratoria por hipoxia y cardiopatías congénitas que cursan con hipertensión pulmonar. Otro beneficio potencial del NO inhalado sería su uso con el fin de atenuar la activación plaquetaria y el daño por isquemia-reperfusión en el pulmón.


b) Fármacos donantes de NO
Son un conjunto de sustancias que liberan NO tras su administración en la economía corporal. Se clasifican en donadores directos (que necesitan ser metabolizados para liberar NO) y los donadores directos (que no lo requieren).
- Indirectos: entre ellos destaca la nitroglicerina, un fármaco que se utiliza desde hace más de un siglo para provocar la relajación de los vasos coronarios, una disminución de la carga de trabajo del corazón y un aumento del flujo sanguíneo al miocardio. Se utiliza para tratamiento y profilaxis de angina de pecho, tratamiento post-infarto, tratamiento coadyuvante de la insuficiencia cardiaca congestiva e inducción de hipotensión en cirugía.

- Directos: son fármacos más recientes y que presentan una cierta selectividad tisular. Por ejemplo, el trinitrato de glicerilo es más potente sobre el músculo liso vascular que sobre las plaquetas, mientras que el S-nitrosoglutatión inhibe selectivamente la función plaquetaria. Sin embargo, es de destacar que los donantes directos no han conseguido tantas ventajas terapéuticas como los indirectos.

Los efectos beneficiosos del NO se intentaron aprovechar a través de la formulación de híbridos que combinan un donante de NO, a través de un enlace éster, con un fármaco conocido con el objeto de incrementar la eficacia farmacológica y la seguridad del fármaco original. Entre estos agentes se incluyen los AINE-NO, el salbutamol nitrato y el paracetamol-NO, todos ellos con un interesante perfil farmacológico cuyo interés clínico está por determinar.
c) Fármacos inhibidores de la fosfodiesterasa 5
Las concentraciones intracelulares de GMPc vienen determinadas por el balance entre la actividad de la guanilato ciclasa y de las fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos que catalizan su degradación. Concretamente, la fosfodiesterasa 5 (PDE5) es la principal responsable de la degradación del GMPc generado por la actuación del NO.
Aunque esta enzima se expresa en diferentes órganos, desempeña un papel fundamental en las células del cuerpo cavernoso del pene, así como en células del músculo liso vascular, especialmente en el lecho pulmonar. Esta distribución es el fundamento la utilización de los inhibidores selectivos de la PDE5 para el tratamiento de la disfunción eréctil y de la hipertensión pulmonar, aunque también se investiga su uso para otras patologías.
Entre los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 se incluyen tres principios activos cuya estructura química deriva del GMPc: el sildenafilo (viagra®), el vardenafilo y el tadalafilo.





Sildenafilo (Viagra®)




Vardenafilo


Tadalafilo


Todos ellos actúan inhibiendo al enzima fosfodiesterasa 5 de forma reversible al compitiendo con el GMPc por el centro activo de la PDE5. De esta manera logran mantener los efectos de la señalización a través del GMPc inducido por el NO, originando un cierto grado de relajación de la musculatura vascular sistémica pero, sobre todo, causando una evidente relajación de los vasos del pene y la erección del órgano; de ahí que estos fármacos, sobre todo el sildenafilo (viagra®) sean utilizados en el tratamiento de la impotencia, si bien cabe decir que sin estimulación sexual y en ausencia de activación del sistema NO/GMPc no se produce erección.


Todos estos fármacos inducen efectos secundarios similares que están directamente relacionados con su acción vasodilatadora periférica, siendo los más frecuentes la cefalea, el rubor, la congestión nasal y la dispepsia. El sildenafilo y el vardenafilo pueden también inducir alteraciones visuales que han sido atribuidas a una menor selectividad de acción inhibidora, ya que no solo reducen la actividad de la PDE5 sino también (pero en menor medida) la de la PDE6.
d) Otros: suplementos dietéticos y antioxidantes
La L-arginina es la principal fuente en el cuerpo para la producción de NO y se puede administrar para garantizar una síntesis adecuada de NO en el tratamiento de afecciones vasculares y cardíacas, incluyendo la insuficiencia cardiaca congestiva, la angina de pecho, la hipertensión arterial y las enfermedades coronarias.
Los antioxidantes son sustancias, como la vitamina C, frenan la acción de los radicales libres e impiden la oxidación de otras sustancias. De esta manera se puede combatir el efecto negativo que causan los radicales libres generados en exceso en los tratamientos que tratan de promover los efectos del NO.
2. FÁRMACOS QUE CONTRARRESTAN LOS EFECTOS DEL NO
a) Inhibidores de la NOS
Los inhibidores de la NOS son un conjunto de compuestos capaces de inhibir la actividad de la NOS, actuando en el lugar de unión de los distintos sustratos o cofactores. Debido a la gran variedad de isoformas de NOS hay gran cantidad de inhibidores, pero todos ellos suelen inhibir la actividad de las enzimas NOS de forma competitiva.


De entre todos ellos, los análogos estructurales de la L-arginina como NG-monometil-L-arginina (L-NMA), NG-nitro-L-arginina (L-NNA) o N6-iminoetil-L-lisina (L-NIL) constituyen el grupo que presenta mayor selectividad, ya que compiten con la L-arginina por el lugar de unión al enzima e inducen una inhibición estereoespecífica.


Hay otros tipos de inhibidores que no tienen parecido en cuanto a estructura con la L-Arginina y no actúan de manera competitiva con este sustrato, sino como un inhibidor irreversible y progresivo, dependiendo su intensidad de acción de su concentración, tiempo de exposición y temperatura. Por ejemplo, los inhibidores de la calmodulina pueden inhibir algunas formas de la NOS de manera no selectiva.
También algunas isoformas de NOS pueden ser inhibidas directamente por el propio NO; esta inhibición tendría como consecuencia una cierta limitación de los efectos citotóxicos del NO.
Por último, cabe decir que algunos de los inhibidores de la NOS ya han sido probados en clínica y han mostrado eficacia mejorando la hemodinámica asociada a la inflamación y al shock séptico. Sin embargo, los efectos pleiotrópicos de este mediador unidos a la amplia distribución de la NOS, la superposición de distintas isoformas en una misma célula y la similitud estructural entre ellas dificultan el éxito terapéutico de la manipulación farmacológica de esta enzima.
BIBLIOGRAFÍA
Farmacología / H.P. Rang y colaboradores. Elsevier, 2008.
Farmacología humana / Jesús Flórez. 5ª edición. Elsevier Masson, 2008.
Inmunología de Kuby / Kindt, Goldsby y Osborne. 6ª edición. McGraw-Hill, 2007.
Molecular biology of the cell / B. Alberts, A. Johnson, J. Lewis, M. Raft. 5th edition. Garland Science, 2008.
Principios de neurociencia / Kandel y colaboradores. McGraw-Hill Interamericana de España, 2001.
Tratado de fisiología médica / Arthur C. Guyton y John E. Hall. Elsevier España, 2006.


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