Actualización de la guía mexicana para el tratamiento farmacológico de la artritis reumatoide colegio mexicano de reumatologíA



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  1. Ciclofosfamida

Agente alquilante de la clase de la mostaza nitrogenada. Su metabolito activo es la fosforamida con alto perfil de toxicidad.25

  1. ¿En qué línea de tratamiento está indicado?

La información de la eficacia de ciclofosfamida en AR está basada principalmente en ensayos clínicos de baja calidad y en administración oral. Un metaanálisis que incluyó sólo dos ensayos clínicos observó una mejoría estadística en la disminución del número de articulaciones dolorosas e inflamadas en favor de la CFA en comparación a placebo, aunque no hubo una mejoría significativa en la velocidad de sedimentación globular. [NE: II, GR: A]26

A la vez, reportó un número menor del desarrollo de nuevas erosiones.26


Sin embargo, la tasa de reacciones adversas y discontinuación del fármaco por toxicidad es más alta en los pacientes con ciclofosfamida. [NE: II, GR: A]26
Por lo tanto, este grupo de trabajo considera que el tratamiento con ciclofosfamida no es recomendable para tratar actividad articular o sinovitis debido a su alto perfil de toxicidad y dado que existen mejores opciones de tratamiento para sinovitis. La CFA está justificada como línea de tratamiento en manifestaciones extraarticulares graves tales como neumonitis intersticial o vasculitis reumatoide. [GR: D]

Estudios que se requieren antes del tratamiento y durante el seguimiento

BH, creatinina sérica, EGO, evaluación dirigida para la detección de posibles infecciones (como urocultivo). La mayor toxicidad de ciclofosfamida es con la presentación oral, la cistitis hemorrágica está dada por la acroleína, por lo que se requiere valoración con EGO en forma mensual durante su uso. La toxicidad hematológica es más frecuente que la vesical con leucopenia, por lo que deberá realizarse BH mensual. Otra toxicidad relevante es la azoospermia en hombres o falla ovárica en mujeres. Incrementa el riesgo de infecciones bacterianas, aunque la ciclofosfamida intravenosa es usualmente bien tolerada. Debe descartarse embarazo antes de su inicio e informar riesgos potenciales del mismo.

Monoterapia o en combinaciones (¿cuál es la mejor combinación y secuencia?)

La ciclofosfamida intravenosa puede ser usada como monoterapia o en combinación con corticoesteroides, la dosis usual administrada es de 0.5 a 1 g/m2 de superficie corporal en forma intravenosa, 0.5 a 1.5 mg por kg por día.25
La forma oral no es recomendada por el panel excepto en condiciones muy especiales. [GR: D]

Tiempo para definir ajuste de dosis y retiro de medicamento

El inicio a 0.5 g/m2 de superficie corporal puede ser incrementado en un 10 a 20% de la dosis inicial en forma mensual o trimestral hasta alcanzar respuesta o alcanzar la dosis de 1 g/m2 de superficie corporal. Se considera que el efecto benéfico es observado con la administración oral a los 3 a 4 meses.25

Dosis mínima y máxima

La dosis intravenosa recomendada es de 0.5 a 1 g/m2 de superficie corporal y el esquema usual de aplicación es mensual, aunque puede haber variaciones con duraciones de 6 meses a un año.

  • Contraindicaciones

El uso de CFA debe ir acompañado de un esquema de anticoncepción efectivo en las mujeres en etapa reproductiva que tengan actividad sexual debido a que CFA está contraindicada en el embarazo (categoría D).27 Si la paciente programa el embarazo la CFA deberá suspenderse al menos 3 meses antes de la concepción.

También está contraindicada durante la lactancia, así como en pacientes que cursen con infecciones moderadas a graves, y con leucopenia moderada a grave.

La CFA se asocia con múltiples efectos secundarios (cistitis hemorrágica, náusea, vómito, leucopenia, trombocitopenia, alopecia, amenorrea, mayor riesgo de infecciones -incluido herpes zoster-); se ha demostrado tiene una alta tasa de abandono comparada con placebo (OR 2.9). [NE: II, GR: A]26


  • Casos especiales



La CFA puede provocar atrofia ovárica cuando su uso es por más de seis meses, o incluso antes en algunos pacientes.

La CFA está contraindicada durante el embarazo debido a su embriotoxicidad (genera defectos faciales y del paladar, aplasia/hipoplasia de los dedos de manos y pies, ano imperforado, defectos oculares, microcefalia, hipotonía y pancitopenia). El uso del fármaco en el segundo o tercer trimestres no parece incrementar el riesgo de anormalidades congénitas, aunque su uso está contraindicado.

En cirugía no hay información suficiente para identificar el riesgo de complicaciones, sin embargo, es razonable considerar que los pacientes que son sometidos a un procedimiento quirúrgico que reciben terapia con este inmunosupresor deberán ser apropiadamente vigilados para evaluar el desarrollo de infecciones que requieran tratamiento oportuno. [GR: D]




  1. Azatioprina

Agente inmunosupresor, análogo de las purinas, es un antimetabolito cíclico específico que es efectivo a través de su metabolito 6-mercaptopurina.26

  1. ¿En qué línea de tratamiento está indicado?




Se considera de segunda línea de tratamiento ya que no se recomienda su uso como tratamiento inicial para control de actividad articular. Tiene una eficacia superior a placebo en reducir el número de articulaciones dolorosas. [NE: 2++, GR: B]26

El grupo de trabajo sugiere que este FARME puede ser recomendado en casos específicos como en pacientes con contraindicación a MTX, falla a MTX o a otro FARME, especialmente en pacientes con manifestaciones extraarticulares graves. No hay evidencia de que previene progresión de la enfermedad por hallazgos radiográficos.[GR: D]


No existen estudios que indiquen retarda la progresión radiológica o mejora el estado funcional a largo plazo.
Es una posible opción terapéutica durante el embarazo en pacientes con AR activa. [NE: 3, GR: D]27

Estudios que se requieren antes del tratamiento y durante el seguimiento

BH completa, transaminasas, creatinina sérica (la BH y las transaminasas deben ser evaluadas al completar el primer mes de tratamiento).

Monoterapia o en combinaciones (¿cuál es la mejor combinación y secuencia?)

Puede ser usada como mono o terapia combinada con otros FARME. [NE: I, GR: A]13
Se ha utilizado en terapias combinadas. Las combinaciones usadas reportadas incluyen AZA + MTX, o AZA + HCQ + MTX.13

Tiempo para definir ajuste de dosis y retiro de medicamento

La dosis inicial es de 1 mg/kg o de 50 a 100 mg por día (administrada en una sola dosis o dividida en dos). La dosis se puede incrementar a las 6 a 8 semanas a 1.5 mg/kg/día en periodos de cuatro semanas, sólo en caso de no existir toxicidad y si la respuesta es insatisfactoria. Los incrementos de dosis deben ser 0.5 mg/kg/día, hasta una dosis máxima de 2.5 mg/kg/día.25 La respuesta terapéutica aparece de 6 a 8 semanas; tiene un inicio de acción lenta, alcanzando el pico máximo alrededor de 4 a 6 meses del inicio de tratamiento.25

Dosis mínima y máxima

La dosis es de 1 a 3 mg/kg/día VO.

  • Contraindicaciones

La AZA está contraindicada en infecciones por virus de hepatitis B o C, en caso de hepatopatías o elevación de transaminasas, pancreatitis, anemia aplásica, leucopenia, linfoma, infecciones moderadas o graves por bacterias u hongos o en pacientes con deficiencia de tiopurina S-metiltransferasa.

  • Casos especiales

Se puede usar durante el embarazo (se considera fármaco categoría D por la FDA), no afecta la fertilidad, puede ser usada en caso de manifestaciones extraarticulares como vasculitis o neumopatía intersticial o en AR moderada a grave.

Se recomienda la suspensión de la AZA en caso de infecciones.

La cantidad de 6-mercaptopurina encontrada en leche materna es muy baja (< 0.008 mg/kg/día) por lo que se considera un fármaco seguro en el periodo de lactancia.25

Se recomienda suspender la administración de AZA en el periodo posoperatorio de la colocación de prótesis de reemplazo articular al menos hasta que se normalice la función intestinal y renal de los pacientes.






  1. Sulfasalazina

Pertenece al grupo de salicilatos y sulfonamidas, es metabolizada por las bacterias intestinales a sulfapiridina y ácido aminosalicílico. El metabolito sulfapiridina posee efectos inmunomoduladores sobre los linfocitos y neutrófilos, así como propiedades de quimiotaxis, además de la síntesis de prostaglandinas. Tiene vida media de 5 a 10 horas; su metabolismo es intestinal.4

Línea de tratamiento en la que está indicado

Cuando se contraindica MTX, puede utilizarse SSZ, y deberá ser considerada en la primera línea de tratamiento. Tiene una eficacia mayor que placebo y buena tolerabilidad. [NE: 1a, GR: A] 4

Estudios que se requieren antes del tratamiento y durante el seguimiento

Antes de usar SSZ deberá de realizarse BH, PFH y EGO, independientes a la determinación de reactantes de fase aguda.

En el seguimiento se recomienda BH y PFH cada cuatro semanas en el primer trimestre de tratamiento y posteriormente cada tres meses.



Monoterapia o en combinaciones (¿cuál es la mejor combinación y secuencia?)

Cuando el objetivo es alcanzar la remisión de la enfermedad o reducir su actividad y no se logra con el MTX, el uso combinado de FARME sintéticos es recomendado. [NE: 1, GR: A] 6
La SSZ puede ser utilizada en la combinación MTX/HCQ/SSZ. Otras combinaciones incluyen LEF+SSZ o SSZ+HCQ.

Tiempo para definir ajuste de dosis y retiro de medicamento

Iniciar con dosis de 500 mg a 1g/día VO e ir ascendiendo cada dos semanas hasta alcanzar la dosis máxima de 3 g/día por VO.4

Dosis mínima y máxima

Rango dosis de 1 a 3 g/día VO.

  • Contraindicaciones

Hipersensibilidad a la formulación o a los metabolitos activos. Deberán evitarse en caso de obstrucción intestinal o urinaria.

  • Casos especiales

Efectos sobre el feto probablemente ninguno, puede ser utilizado en la lactancia con precaución, puede ser usado durante el embarazo (clasificación de la FDA B y D). Las reacciones adversas con el uso de SSZ son en general leves y no requieren suspensión de tratamiento.



D-penicilamina

Sustancia quelante que ayuda en la eliminación de cobre, plomo y mercurio, formando complejos eliminados por vía renal. En AR diversos estudios demostraron que podía disociar macromoléculas como el factor reumatoide. Se le atribuyen propiedades de agente inmunomodulador.28

Línea de tratamiento en la que está indicado

FARME sintético para ser considerado en AR leve como monoterapia o en combinación con MTX. Un metaanálisis demuestra su superioridad sobre placebo. [NE: 2++, GR: A] 29
Parece tener un efecto benéfico clínico y estadísticamente significativo en el control de la AR, pero con toxicidad mayor.

Estudios que se requieren antes del tratamiento y durante el seguimiento

Se recomienda BH completa, creatinina y EGO. Los estudios se deben repetir cada dos semanas una vez se alcanza la dosis estable y posteriormente se da el seguimiento con estos estudios paraclínicos cada dos a tres meses.

Monoterapia o en combinaciones (¿cuál es la mejor combinación y secuencia?)

Ha sido utilizada en combinación con MTX y otros FARME cuando ha habido una respuesta parcial a la monoterapia, sin embargo, la evidencia es limitada para establecer conclusiones definitivas. [NE: 2++, GR: A] 29

Tiempo para definir ajuste de dosis y retiro de medicamento

Se recomienda iniciar con dosis de 125 a 250 mg/día VO y aumentar la dosis cada ocho semanas hasta alcanzar 750 mg/día, en caso de no obtener respuesta a los 3 a 4 meses con dosis de 1.5 g/día, se debe considerar retirar el fármaco. [NE: 2++, GR: A] 29
El medicamento se administra dos horas antes del alimento principal.

Dosis mínima y máxima

Rango de dosis 125 mg a 1.5 g/día VO.

  • Contraindicaciones

Nefropatías, discrasias sanguíneas (leucopenia, trombocitopenia).

  • Casos especiales



Se recomienda no usar durante el embarazo y la lactancia ya que puede causar alteraciones del tejido conjuntivo en el feto (clasificación D en la FDA).

¿Se pueden suspender y cómo?

En caso de suspensión (que no sea por toxicidad), ¿cuál es la estrategia de tratamiento?



Debe considerarse la suspensión de los FARME sintéticos, incluido el MTX, CLQ y la HCQ en caso de remisión prolongada, siempre y cuando los glucocorticoides y los agentes biológicos hayan sido suspendidos previamente.

Sin embargo, no hay evidencias donde se haya evaluado el tiempo de lo que se considera remisión prolongada, ni la pauta temporal de suspensión del FARME, por lo que este evento y el manejo posterior deben ser dejados a la consideración del médico tratante en ese momento. [NE: IV, GR: D]10




ANTI TNF


Adalimumab

Anticuerpo humano monoclonal específico contra TNF humano.

Línea de tratamiento en la que está indicado

Adalimumab está indicado cuando hay una respuesta inadecuada a FARME (incluyendo el MTX), también indicado cuando hay una AR grave, activa y progresiva, en adultos que previamente no han sido tratados con MTX. [NE: I, GR: A]30

El adalimumab puede ser dado en combinación con MTX para el manejo de AR activa grave con falla a por lo menos dos FARME no biológicos (incluyendo al menos un anti TNF, y quienes no pueden recibir RTX o tienen contraindicación por efectos adversos), excepto en los casos en los que el MTX esté contraindicado por poca tolerancia o se considere inapropiado. [NE: I, GR: A]30

Se puede considerar como alternativa cuando el primer anti TNF se retiró por efectos adversos. [NE: I, GR: A]30

Barrera de implementación: costo y disponibilidad a nivel institucional



Monoterapia o en combinaciones (¿cuál es la mejor combinación y secuencia?)

El adalimumab puede ser dado con MTX excepto en los casos en los que el MTX esté contraindicado por poca tolerancia o se considere inapropiado. [NE: I, GR: A]30

Barrera de implementación: costo y disponibilidad a nivel institucional.



Tiempo para definir ajuste de dosis y retiro de medicamento

El tratamiento con anti TNF debe continuarse sólo si existe una respuesta a los seis meses. [NE: I, GR: A] 4
Si el paciente experimenta remisión y ésta se sostiene por lo menos 12 meses continuos, el reumatólogo puede optar por reducir dosis o espaciar el tiempo de aplicación del biológico, especialmente si el tratamiento es combinado con FARME convencionales. [NE: 3, GR: B] 31

El tratamiento con adalimumab debe continuarse cuando haya una buena respuesta, sobre todo si ésta es evaluada por los diferentes índices de clinimetría a los seis meses de haber iniciado la terapia. . [NE: I, GR: A]31


En caso de que no se logre una disminución de por lo menos 1.2 en el DAS 28 a los seis meses, se debe ajustar la dosis incrementando a 40 mg. [NE: I, GR: A]30

Dosis mínima y máxima

Adalimumab se administra a dosis de 40 mg cada 14 días por vía subcutánea. Si los pacientes no experimentan una disminución en la actividad, la dosis puede incrementarse a una inyección de 40 mg semanales. [NE: I, GR: A]4

  • Contraindicaciones

Adalimumab está contraindicado en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva de moderada a grave, con TB activa o con infecciones oportunistas graves.14
Contraindicaciones absolutas para el uso de anti TNF: infección activa, administración concurrente con vacunas de virus vivos, historia reciente (menos de cinco años) de neoplasia maligna, excepto en el caso de cáncer de células basales, insuficiencia cardiaca congestiva clases III o IV de la NYHA o enfermedad desmielinizante. [NE: I, GR: A]31

  • Casos especiales



El tratamiento profiláctico antituberculoso debe ser iniciado por lo menos tres semanas antes del inicio de anti TNF. [NE: 2, GR: B]13
La terapia biológica no debe iniciarse en mujeres embarazadas o que estén lactando. Si el embarazo ocurriera durante la terapia, ésta se tiene que suspender. [NE: I, GR: A]14

No existe evidencia que sugiera que es una contraindicación para iniciar la terapéutica, sin embargo, se tiene que tomar en cuenta el mayor riesgo de infecciones particularmente en mayores de 75 años.



*Ver sección de eventos adversos para terapia con anti TNF




Etanercept

Receptor soluble del TNF que bloquea su unión a receptor de membrana celular y sus efectos.

Línea de tratamiento en la que está indicado

Etanercept se recomienda como segunda línea en pacientes que han fallado al tratamiento con la combinación de al menos dos FARME convencionales (uno de ellos tiene que ser MTX a menos de que exista contraindicación), a dosis óptima, al menos por un periodo de 12 semanas. [NE: I, GR: A]6
La falla se define como actividad moderada a grave de la AR (según los puntajes de las herramientas de clinimetría validadas).
En casos especiales en donde existe intolerancia a los FARME convencionales o cuando existe grado elevado de actividad de la enfermedad en pacientes con factores de mal pronóstico y con progresión rápida de daño estructural, el etanercept puede ser utilizado como tratamiento de primera línea, en monoterapia o combinado con FARME tradicionales. El tratamiento combinado se ha reportado más eficaz que la monoterapia, pero en casos especiales se puede utilizar como monoterapia (pacientes intolerantes a MTX o a otros FARME tradicionales). [NE: I, GR: A]6

Barrera de implementación: costo y disponibilidad institucional



Monoterapia o en combinaciones (¿cuál es la mejor combinación y secuencia?)

La terapia combinada con MTX eleva los porcentajes de respuesta a etanercept. [NE: I, GR: A]6
En casos especiales, el etanercept puede funcionar como monoterapia, sin embargo, la evidencia marca mayor eficacia con terapia combinada. [NE: I, GR: A]6

Barrera de implementación: costo y disponibilidad a nivel institucional



Tiempo para definir ajuste de dosis y retiro de medicamento

De 12 a 16 semanas.

[GR: D]

Dosis mínima y máxima

25 mg SC dos veces por semana o 50 mg SC cada semana.

  • Contraindicaciones

Infecciones activas (incluyendo TB activa), insuficiencia cardiaca moderada a grave (NYHA clases III/IV), sepsis o riesgo de sepsis, enfermedad desmielinizante del sistema nervioso y cáncer. Las infecciones agudas o crónicas activas constituyen una contraindicación absoluta, así como la presencia de tumores no erradicados. [NE: 2, GR: B]31

  • Casos especiales



Contraindicado durante el embarazo y la lactancia. [NE: 3, GR: C]31
El tiempo que debe de suspenderse el etanercept previo a la cirugía no está determinado, en algunos estudios se recomienda de 3 a 5 vidas medias del producto. [NE: 4, GR: D]31

Existen reportes de linfomas cutáneos de casos con etanercept e IFX, sin embargo, la fuerza de asociación es débil.

También se han reportado casos aislados de melanoma con un bajo grado de asociación con el uso de etanercept y adalimumab.

*Ver sección de eventos adversos para terapia con anti TNF




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