5. Neuroendocrinología de la reproducción y ciclo menstrual



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5.Neuroendocrinología de la reproducción y ciclo menstrual
Dr: Pacheco.

Nota: El dr, recalco mucho la importancia de este tema para poder entender los temas posterior que el va a impartir, entonces es importante revisar bien este tema, para efecto de examen, el evalúa solamente lo que dio en clase.



Eje Hipotálamo- Hipófisis:

El hipotálamo se va a encargar de producir neuropéptidos, los cuales van a tener su estímulo directo o inhibición a nivel de la hipófisis. La hipófisis a su vez se va a encargar de producir hormonas para la estimulación de glándulas a nivel sistémico y que se encarguen del efecto final sobre el tejido blanco.

En esto lo que es importante que recuerden es que cada una de las hormonas producidas en la parte anterior de la hipófisis, va a tener su neuropéptido estimulante a nivel hipotalámico. Entonces por ejemplo la FSH y la LH van a ver aumentada su secreción por estímulo de la GnRH.




  1. GnRH - FSH/LH

  2. TRH – TSH

  3. CRH – ACTH

  4. GHRH – GH



La única hormona hipofisiaria que no tiene un neuropéptido estimulante como tal es la Prolactina, no existe entonces ningún neuropéptido que se encargue de estimular la secreción de prolactina. En este caso lo que tenemos es un retrocontrol negativo a partir del hipotálamo, que se basa en el hecho de que grandes concentraciones de Dopamina o estados hiperdopaminérgicos, van a hacer disminución de la secreción de prolactina. Es por este mismo mecanismo que cuando existen estados de hiperprolactinemia, el tratamiento suele ser con agonistas dopaminérgicos para disminuir los niveles de prolactina.

Para efectos de los que nos interesa la FSH y LH van a tener efectos directos a nivel de ovario en donde van a causar cambios celulares para estimular la secreción de estrógenos, progesterona y eventualmente andrógenos .




La anatomía del eje, tenemos al hipotálamo, en donde nos interesa recordar el Núcleo supraóptico y el núcleo paraventricular los cuales se encargan de la producción de hormona antidiurética (HAD) y de oxitocina. Esos nucleos proyectan sus axones hacia posterior para llegar hasta la hipófisis.

Hipófisis: Recordar que posee dos partes, la porción anterior o glandular en donde se sintetizan hormonas y la porción posterior en donde se almacenan y luego liberan sustancias que han sido producidas desde el hipotálamo. (Oxitocina y HAD). La parte anterior de la hipófisis tiene un origen embriológico completamente diferente (derivado del neuroectodermo) y la parte posterior que es específicamente tejido neural.





GnRH: Es un decapéptido producido por neuronas ubicadas en el núcleo Arqueado (Arcuato) en el hipotálamo y en mucho menor cantidad en tejidos extrahipofisiarios como los ovarios y la placenta. Esto último es como una particularidad. Se han descrito 3 tipos:

Tipo 1: Producido en el hipotálamo (Arcuato). Es la que posee mayor importancia.

Tipo 2: Producido en otros tejidos como ovarios y placenta.

Tipo 3: No está descrito en humanos pero es útil saber que existe.

Como correlación clínica de esto, recordar que las células que lo producen se van a originar del núcleo olfatorio en su porción más posterior u occipital y debido a esto se dan ciertas condiciones como el famoso Síndrome de Kallman que se caracteriza porque la paciente va a hacer una amenorrea primaria porque no tiene neuronas productoras de GnRH. La alteración anatómica de la porción occipital del núcleo olfatorio también va a causar la ausencia de los núcleos olfatorios causando anosmia.

La GnRH tiene una secreción pulsátil en ciclos y eso es importantísimo ya que la GnRH es un neuropéptido que tiene como función la estimulación de la secreción de 2 hormonas diferentes a nivel de la hipófisis. La estimulación de la secreción de una o la otra hormona dependen de los pulsos de secreción de la GnRH.

Al inicio del ciclo, la baja concentración de estrógenos estimula a que la secreción hipotalámica de GnRH sea con pulsaciones cortas pero muy rápidas (seguidas), eso es lo típico en la primera mitad del ciclo. Cuando la GnRh es secretada de esta manera, las células gonadotrópicas de la hipófisis van a recibir el estímulo para la secreción de FSH. Una vez que se alcanza el pico máximo de FSH y los niveles de estrógeno aumentan; la secreción hipotalámica de GnRH cambia y pasa a ser con pulsaciones más lentas (menos frecuentes) pero de mucho mayor intensidad (cantidad) , cuando la secreción de GnRH cambia se va a estimular en hipófisis la secreción de LH. Este es el mecanismo por el cual una única célula puede secretar 2 hormonas diferentes. La vida media de esas hormonas son muy cortas.



Hipófisis

NEUROHIPÓFISIS

La parte posterior de la hipófisis o neurohipófisis derivado del neuroectodermo y se le considera como una extensión hipotalámica. No hay producción de hormonas como tales sino que únicamente hay almacenamiento y distribución. La producción de sustancias va a estar a cargo de los núcleos supraóptico y paraventricular en el hipotálamo, desde ahí por medio de los axones se van a distribuir los péptidos hacia la neurohipófisis. El núcleo Paraventricular se encarga de la secreción de oxitocina y el núcleo supraóptico de hormona antidiurética, sin embargo estudios recientes muestran que ambos núcleos son capaces de producir ambas hormonas en mayor o menor medida. Eso si la predominancia es como la hemos descrito.

Estas 2 hormonas se van a producir en las neuronas de estos núcleos hipotalámicos en forma de neurofisinas que van ser las moléculas endocrinas u hormonas como tal con la parte más lateral que se va a encargar de su transporte, desde su producción en el citoplasma hasta la parte más distal en donde se van a almacenar en la neurohipófisis. La neurofisina es el precursor hormal, tiene la hormona incorporada en ella.


Neurofisina 1: Va a ser principalmente para la secreción de oxitocina y va aumentarse cuando hay altas concentraciones de estrógeno como es el caso del embarazo.

Neurofisina 2: Es para la secreción de vasopresina y su secreción se va a ver aumentada por estímulos como la nicotina o una hemorragia. En general por estados hipovolémicos ya sea por hemorragia, deshidratación.



Oxitocina:

La función principal de la oxitocina es estimular la contracción de células musculares que tengan receptores para dicha sustancia, principalmente las células mioepiteliales de los conductos galactóforos de la mama para la secreción de leche durante la lactancia y los miocitos del miometrio. Entonces al tener esa concentración de la oxitocina aumentada durante el embarazo es lo que provoca el famoso calostro.



Estímulo de succión: La succión del pezón genera secreción de oxitocina por parte de la neurohipófisis. Lo que ocurre es que en las pacientes que se exponen a estímulos directos de succión del pezón pueden iniciar un proceso de galactorrea, esto únicamente por estímulo del pezón sin que haya un trastorno hormonal de fondo y el tratamiento sería entonces suspender la succión ya sea que la misma paciente se pase estimulando el pezón o que alguna otra persona lo haga. Esto tiene relevancia clínica porque se ha descrito en pacientes en las que necesitamos hacer prueba de tolerancia fetal a las contracciones en embarazos cercanos al término, que se pueden inducir contracciones uterinas estimulando el pezón. Lo que se le dice a la paciente es que se agarre el pezón y comience a apretárselo etc, etc y así estimular la contracción uterina por medio de la secreción de oxitocina y facilitar la realización del estudio de tolerancia, sin embargo ya en la actualidad ya no se realiza.

Generalmente nosotros utilizamos oxitocina en pacientes que están en labor de parto para conducir su labor de parto o en pacientes que deseamos iniciar la labor de parto. Esto se realiza con una infusión de oxitocina y se va valorando la administración según la dinámica uterina que se presente. Hay ciertas cantidades que uno siempre trata de respetar como límites superiores porque después cuando tenemos exceso de la hormona circulando por el cuerpo, se van a presentar los demás efectos biológicos.

Cabe recordar que los receptores para oxitocina van aumentando su presentación o existencia en las células del miometrio hacia la segunda mitad del embarazo y están en mayor cantidad conforme se acerca el término de éste, pero siempre están presentes desde el inicio del embarazo.

Hormona Antidiurética (HAD):

La hormona HAD es producida de manera predominante en el núcleo supraóptico y su función es regular la volemia y la osmolalidad. Eventualmente puede tener un efecto vasoconstrictor y antidiurético. Existen receptores para hormona antidiurética en el atrio izquierdo, en el seno carotídeo y el cayado de la aorta, que son barorreceptores muy útiles para sensar cuando la persona se encuentra en un estado hipovolémico.

Es importante que recuerden que la oxitocina y la HAD son moléculas constituidas por 9 aminoácidos. Además su configuración tridimensional es sumamente similar y solamente se van a diferenciar en 2 aminoácidos y los otros 7 son idénticos. Esto es importantísimo porque ambas sustancias comparten muchos de sus efectos biológicos por esta razón. Entonces cuando se va a utilizar altas concentraciones de oxiticina, va a generar un efecto antidiuretico, y la persona puede entrar en un desequilibrio de electrolitos.

En la nefrona cuando hay presencia de HAD eso va a causar reabsorción de sodio y secundariamente de agua lo que sirve para el mantenimiento de la volemia.



ADENOHIPÓFISIS

Es derivado de tejido ectodérmico epidérmico. Es muy importante destacar la irrigación arterial de esta estructura, ya que es prácticamente mínimo o ausente y la mayoría de la sangre que recibe la hipófisis va a ser venosa. En la hipófisis hay un plexo venoso muy importante por medio del cual los péptidos que se están produciendo en el hipotálamo llegan a la hipófisis anterior y de ahí a la parte sistémica. Entonces principalmente vamos a tener un sistema portal venoso importante.



Prolactina:

Esta es una hormona ya de un polipéptido más grande, de 198aa. Expresado por células lactotropas de la hipófisis anterior y en menor medida por el endometrio decidualizado o el endometrio que ocurre durante el embarazo. Su principal función es la síntesis de leche por la glándula mamaria como tal en el inicio, sin embargo ella no es importante para el mantenimiento, ya que su nivel se tiene a normalizar, y para el mantenimiento de la produccion de la leche, la hormona encargada va a ser el estrógeno. Recordar que es la única hormona hipofisiaria que tiene una inhibición directa a nivel de hipotálamo, situación que ocurre por efecto de la DOPA.

Generalmente los estados de hiperprolactinemia se van a presentar con los siguientes 2 síntomas:

  1. Galactorrea

  2. Amenorrea

Sin embargo la galactorrea es un fenómeno tardío. Lo primero que se manifiesta en pacientes con hiperprolactinemia son las alteraciones del patrón menstrual tipo oligomenorreas y eventualmente amenorreas. Si se presenta una paciente con galactorrea pero con ciclos menstruales normales, es muy poco probable que la causa sea una hiperprolactinemia porque siempre se presenta una oligoamenorrea primero antes de llegar a la galactorrea en ambos pezones.

Para hacer una inhibición del eje hacia prolactina, lo que se hace es administrar agonistas dopaminérgicos. El más famosos o por lo menos el que la CCSS tiene es la bromocriptina .



FSH y LH:

Son glucoproteínas que están formadas por 2 subunidades . La subunidad alfa va a ser va a ser compartida por la FSH, LH, TSH, GH y la HCG. Como esta subunidad es exactamente igual en todas estas hormonas, pues evidentemente no es la encargada de proporcionar el efecto biológico a estas hormonas. El efecto biológico de estas hormonas va a estar dado por la subunidad beta que es la que va a dar la estimulación específica hacia el órgano blanco y va a los tejidos involucrados.

Va a haber una variación en el ciclo menstrual que va a ser regulada por la descarga de GnRH. La secreción específica de GnRH va a estar dada por patrones propios de la predominancia de estrógenos o progesterona en dicho momento del ciclo menstrual.

Funciones de la FSH:



  1. Sitio de acción: folículos ováricos

  2. Estimula crecimiento de los folículos induciendo su maduración

  3. Proliferación de células de la granulosa

  4. Aumento de los receptores de LH

  5. Producción de estradiol a partir de andrógenos producidos por la teca

  6. Incremento luego de menopausia

Su principal función es actuar a nivel de los folículos ovarios y hacer que estos vayan aumentando de tamaño y pasando de primario a secundario, folículo dominante, preovulatorio y finalmente la ovulación. Estimulan el crecimiento, inducen la ovulación. La FSH se va a encargar de la proliferación de las células de la granulosa que son las que recubren el oocito como tal. Empieza cuando estamos con un folículo primario en donde hay una capa de células única y confome el folículo aumenta de tamaño, va a haber muchísimas mitosis de las células de la granulosa (más adelante se verá la función de esto).

La FSH también se va encargar que el folículo que más crezca, sea el que más receptores para FSH presente para así lograr un “círculo vicioso de crecimiento” y que también tenga más receptores para LH y finalmente termine en ovulación con la ruptura del folículo. Esta alta concentración de FSH va a ir formando un nido o acúmulo de una secreción líquida dentro del folículo que va a ser en altísimas concentraciones de estradiol. Entonces el folículo que crezca más y tenga más células de la granulosa, secundariamente va a tener más estradiol y se va a favorecer que ocurra la ovulación.

Después de la menopausia por obvias razones la FSH y la LH también pero predominantemente la primera hormona van a aumentar. Esto ocurre porque la FSH lo que intenta es “rescatar” folículos para que ocurra la ovulación. Pero una vez en la menopausia,el ovario entra en quiescencia, pues ya no va a haber folículos que estimular por lo que la FSH sólo aumenta. Es por eso que la medición de FSH se utiliza como marcador en las pacientes en las que se sospecha de menopausia. Si la paciente todavía no tiene un año de amenorrea y no tenemos un diagnóstico preciso, se puede enviar un examen de los niveles de FSH y dependiendo de lo que encontremos valorar si está ya en la menopausia.

Funciones de la LH:



  1. General: producción de E y P

  2. Estimula síntesis de estradiol y estrona

  3. Aceleración de maduración de folículos

  4. Inducción de la ovulación

  5. Inducción de la luteinización

  6. Estimula producción de PGs en ovario

  7. Aumenta luego de menopausia

Como su nombre lo indica (hormona luteinizante), lo que va a hacer es cambiar todo ese montón de células de la granulosa que hicieron muchísima mitosis durante la primera mitad del ciclo y las va a convertir en células lúteas cuya función principal es la producción de progesterona. Esa es la principal función de la LH junto con la liberación de enzimas líticas a nivel de la membrana basal del folículo para producir la ovulación. La LH como ya se dijo aumenta al igual que la FSH luego de la menopausia pero en menor medida siempre en condiciones normales eso sí.

Esquema de hormonas:

La FSH va a irse a nivel del oocito, principalmente para producir estrógenos y la LH principalmente para hacer el cambio de las células de la granulosa a células lúteas para la producción de progesterona.

Los estrógenos y la progesterona, pueden hacer un retrocontrol a nivel de la secreción de GnRH en el hipotálamo y eso es lo que llamamos el eje largo. Después tenemos el eje largo que va a estar dado igual por estrógenos y progesterona pero en la hipófisis, influyendo sobre la secreción de FSH y LH pero también hay inhibición a nivel hipotalámico de la secreción de LRH


Otras Hormonas:

  1. TSH: Estimula síntesis T3 y T4

  2. ACTH: Secreción glucocorticoides

  3. GH: Estimula crecimiento lineal (huesos largos), interviene en composición corporal y desarrollo mamario y múltiple cosas más que esta clase no abarca.

OVARIO/ HORMONAS OVÁRICAS

Estrógenos: Son sintetizados a nivel ovárico a partir del colesterol sistémica, a partir de la LDL. Es por eso se dice que en etapa productiva, la mujer tiene el efecto protector de los estrógenos contra las enfermedades cardiovasculares. En los humanos existen 3 estrógenos endógenos:



  1. Estrona (E1): Se produce por la aromatización de andrógenos a partir de células adiposas o en el tejido graso en general. Tiene un efecto estrogénico bastante bajo comparado con el estradiol, pero va a ser el que se presenta predominantemente en pacientes obesos ya sea hombres o mujeres

  2. Estradiol (E2): El estradiol es el que tiene efectos biológicos más significativos. De producción ovárica.

  3. Estriol (E3): es un estrógeno específico de la paciente obstétrica, se produce principalmente a nivel de placenarioy el útero pero durante el embarazo, de hecho es uno de los marcadores que se utiliza cuando hay sospecha de aneuploidías en pacientes añosas o en las que tengan altos riesgos de hacer aneuploidías en sus productos. En estos casos se miden 3 hormonas.

  1. Alfa fetoproteína

  2. HCG

  3. Estriol libre

Según los resultados que esto dé se valora otros estudios como las biopsias de vellosidades coriónicas, amniocentesis y otras.

En la postmenopausia y en la premarca donde se tienen niveles estrogénicos menores. En la menarca, generalmente la paciente no tiene síntomas asociados, porque no ha estado en contacto con altos niveles de estrógenos. Pero en la menopausia una vez que el contacto ocurrió, independientemente de si la menopausia le llega al año después de la regla o a los 52 años, en ellas la ausencia de estrógenos va a causar la presencia de síntomas vasomotores o los calores y bochornos como popularmente se les dice. Su deficiencia (estradiol) va a causar todos los síntomas típicos de la menopausia.



Esta imagen es para ahondar en la explicación de cómo el colesterol es el sustrato para terminar formando los andrógenos, la progesterona y los estrógenos, específicamente el estradiol. Esto es importante porque los niveles de colesterol sistémico en concreto el LDL que va a ser el sustrato para la producción de estrógenos y la paciente va a estar gastando sus estrógenos mes a mes con cada ciclo menstrual. Eso lo que quiere decir es que la paciente mientras se encuentre en edad reproductiva, tenemos entonces un factor protector para enfermedades cardiovasculares porque en términos sencillos se va a estar consumiendo LDL y esa es la razón por la que los hombres tienen mayor riesgo de problemas cardiovasculares en edades anteriores a la menopausia femenina y después de la menopausia las mujeres equiparan el riesgo.

Los estrógenos son metabolizados por el hígado. Generalmente el 97-98% va a estar unido a la globulina transportadora de hormonas sexuales en sangre y esto por supuesto no es biológicamente activo, sino más bien el 2-3% libre es el que cumple la función biológica.

Mecanismo de acción:

Como cualquier hormona esteroidea, entiéndase glucocorticoides, estrógenos, progesterona, andrógenos, etc (derivados de colesterol). Son por ende sustancias capaces de atravesar las membranas celulares y nucleares de las células e irse directamente al núcleo en donde van a tener un efecto biológico sobre la molécula de ADN. Lo que ocurre es que van a empezar a romper enlaces de ADN y eventualmente de acuerdo a su estímulo si no hay inhibición podrían inducir patologías de tipo neoplásico en los órganos blanco que estimula, específicamente endometrio y glándula mamaria. Entonces en pacientes que no ovulan y están bajo los efectos del estrógenos, el endometrio crecen y crecen, puede llegar a hiperplasia e incluso Cáncer de endometrio.

Función:


  • La aparición de caracteres sexuales secundarios que ocurre durante la pubertad y adolescencia: Desarrollo mamario, crecimiento del útero, aparición de vello púbico y de los fondos de saco vaginales, la distribución típica de la grasa corporal, etc.

  • A nivel endometrial los estrógenos van a hacer que un endometrio que fue descamado durante la menstruación, inicie la síntesis de nuevas células, formando un endometrio proliferativo. Por estas mitosis que provoca amerita hacer la aclaración que cuando la paciente esté expuesta crónicamente a altas concentraciones de estrógenos sin inhibición por progesterona, eso puede llevar a hiperplasia y eventualmente a cáncer de endometrio. Por ende cualquier estado hiperestrogénico se considera factor de riesgo para cáncer de endometrio; eso se ve fácilmente en pacientes obesas pero no tanto en pacientes que hacen amenorreas como en el ovario poliquístico. En estos casos como las pacientes no ovulan, no van a producir progesterona y por ende el cambio a nivel endometrial de proliferativo a secretor no ocurre teniendo solo el estímulo de los estrógenos y eventualmente ellas podrían tener una neoplasia.

  • El moco cervical expuesto a estrógenos va a ser mucho más líquido, menos espeso, más fácil de atravesar por los espermatozoides. Los estrógenos van a encargarse directamente de exponer receptores a nivel de las células de la granulosa para la LH.

  • Ejercen una acción directa sobre la secreción de pulsátil de GnRH y también preparan a las células de la granulosa para hacer el cambio hacia células lúteas y la producción de progesterona.

  • Aumenta receptores de progesterona a nivel hipotalámico.

Progesterona:

En esto es muy importante considerar los niveles de progesterona en la mujer y en qué momento de su ciclo menstrual está para poder conocer los valores normales según eso. El médico debe saber cuándo enviar los estudios específicos. La progesterona es una hormona que se sintetiza en los seres humanos específicamente en el cuerpo lúteo ÚNICAMENTE, entonces sólo va a tener trascendencia en la segunda mitad del ciclo que es cuando existe el cuerpo lúteo. En la primera mitad del ciclo, los niveles de progesterona son prácticamente ausentes, no tienen relevancia y no es necesario cuantificarlos en ningún caso ni en ninguna paciente. Durante el embarazo evidentemente los estrógenos y la progesterona van a elevar sus niveles para una función específica. Se produce en la placenta y los folículos madurantes.

La progesterona también se metaboliza en el hígado, y al igual que los estrógenos por ser derivado de esteroides, el mecanismo de acción de la progesterona es muy similar al de los estrógenos.

Funciones de la Progesterona:



  1. Prepara el endometrio para la gestación

  2. Estimulación del desarrollo y actividad del endometrio secretor

  3. Al descender induce menstruación

  4. Producción de secreción vaginal más viscosa

  5. Facilita desarrollo de glándulas mamarias

  6. Inhibe liberación de pulsos de GnRH, inhibiendo la ovulación

  7. Modificación de termorregulación: aumento de temperatura corporal

  8. Disminuye contractilidad uterina durante el embarazo

Lo primero es que a nivel endometrial va a inducir un cambio de un endometrio proliferativo estimulado por estrógenos hacia un endometrio secretor, que se va a caracterizar histológicamente por ciertas particularidades que comentaremos luego.

Cuando los niveles de progesterona caen, si no ocurre el embarazo, eso es el estímulo directo para que haya secreción y descamación del endometrio ocurriendo así la menstruación. El moco cervical va a ser muchísimo más espeso, denso y más difícil de atravesar para los espermatozoides, por ende va a ser menos apto para que la paciente se embarace, esto es parte de los efectos que tiene la progesterona como método anticonceptivo.

Colabora junto con los estrógenos directamente en la formación y el desarrollo de las glándulas mamarias, va a tener acción sobre la GnRH.

Es un termorregulador natural, aumenta la temperatura cuando se encuentra en altas concentraciones y esto tiene mucha relación con el famoso método de anticoncepción del ritmo. Ya que se ha descrito más o menos un aumento de 0,3 a 0,4ºC en la temperatura corporal, una vez que ocurrió la ovulación por efecto directo de la progesterona. Esa temperatura se mide lo mas basales posible, cuando la paciente se acaba de levantar. Antes ese aumento de la temperatura se utilizaba como método anticonceptiva, sin embargo no era efectivo, ya que es un signo tardío de la ovulación, y además hay muchos sesgos: como si la paciente estaba muy cobijada, si se levanto y camino y no midió la temperatura inmediatamente… entonces no es alto como que muy efectivo.

Provoca mucha quiescencia al músculo liso en general, esto con la funcionalidad que el útero entre en reposo durante el embarazo y no haya un parto pretérmino ni una expulsión por estimulación de alguna forma de las contracciones uterinas. Sin embargo este efecto no es específico para el útero como tal ya que en general en los distintos lugares en donde haya músculo liso se observa el efecto de la disminución de la contractilidad. Por eso es que las pacientes embarazadas, frecuentemente hacen problemas de estreñimiento o mejoran reflujos gastroesofágicos y hernias hiatales.

Andrógenos:

Están presentes en pequeñas cantidades. Es una hormona con efectos predominantemente biológicos masculinos pero no como tal en las mujeres, ya que todas tienen ciertos niveles de andrógenos circulantes y eso es normal.

Andrógenos: Testosterona, Androstenediona, dehidroandostenediona, dihidrotestosterona que es el andrógeno más potente que existe.

La secreción androgénica en la mujer va a ser de predominancia ovárica al menos de los mencionados anteriormente. Existen otros andrógenos mucho más específicos se producen a nivel de glándula suprarrenal que no se van a ver en esta clase.

Funciones meramente anabólicas, son de las que utilizan los deportistas pues les interesa conseguir mucha masa muscular. El exceso de andrógeno nos puede dar alteraciones del vello púbico cambiando el patrón típico femenino que es ginecoide con forma de cono invertido (base hacia superior) pasando a una configuración más de rombo que es de predominio masculino. Los andrógenos en la mujer tienen una acción muy importante en cuanto lo que es el líbido, se encargan de mantener el deseo sexual previo a la relación y al orgasmo.

Ciclo menstrual

Secuencia de modificaciones orgánicas y funcionales que experimenta el organismo femenino, promovidas por variaciones cíclicas del eje hipotálamo-hipófisis-ovario para terminar con la secreción de la menstruación.

El ciclo puede durar de 21 a 35 días. Y se considera normal si el ciclo oscila entre ese intervalo de días, a pesar de que todos los meses los días no sean iguales. Por ejemplo que un mes sea de 28 días, el próximo sea de 30 días y el posterior sea de 35 dias. Eso se considera normal, porque los seres humanos no somos maquinas sincronizadores perfectas.

La cantidad de sangre puede ser de 20 a 80 ml. La cantidad tiene reelevancia cuando es mayor de los 80 ml, puede ser causa de anemia, sin embargo ese signo no es preciso, porque como se va a medir la paciente los 80ml?, ni tampoco es indicativo la cantidad de toalla que utilice la paciente porque este es muy relativo . Sin embargo la cantidad es importante.

El ciclo menstrual lo podemos dividir en el ciclo ovárico y en el ciclo endometrial o uterino. En el ciclo ovárico durante los primeros 14 días vamos a tener una fase folicular y a nivel endometrial va a coincidir al mismo tiempo con una fase proliferativa y en la segunda mitad del ciclo es decir los segundos 14 días que siempre van a ser constantes vamos a tener que desde el punto de vista ovárico, vamos a tener una fase lútea o luteinizante coexistiendo con una fase secretora a nivel de endometrio. En el ciclo ovárico tenemos por supuesto el importante evento conocido como la ovulación.


En los ciclos de 28 días, son 14/14 días pero en ciclos de 35 días lo que tenemos que son X/14 días. O sea lo que se puede prolongar es la primera mitad del ciclo. Por esta razón es que la fase lútea y secretora se dice que es constante siempre. Entonces en una paciente que presenta ciclos irregulares, podemos preveer que 14 días antes de la regla, está ovulando y la fase proliferativa pues será el resto del ciclo de la paciente.

Mecanismo hormonal:

Va a estar integrado por GnRH, FSH, LH, estrógenos y progesterona. Entonces durante la historia clínica, con solo que la paciente indique que su regla viene de mes a mes y que posee una duración de aproximadamente 5 días. Casi que puedo asumir que las hormonas de su cuerpo está funcionando bien en su mayoría. El grafico es importante recordar, porque da un resumen de la charla.

Empezamos el ciclo y tenemos el día 1, tomando el primer día del ciclo menstrual el primer día de la regla y el día 28 que sería el último es el día antes que la paciente presente la menstruación, esto en una paciente que tiene ciclos regulares de 28 días. El día 14 (constante) sería el día de la ovulación. Vamos a partir de los niveles hormonales más bajos posibles, por esta disminución en la secreción de hormonas es que se presentan los famosos síntomas premenstruales (los enojos, cambios de ánimo, llantos, otros) porque sus niveles hormonales son los más bajos posibles durante los primeros días del ciclo menstrual.

Entonces a partir de niveles bajos de todo, lo primero que vamos a tener es un aumento en la secreción de FSH. Entonces los niveles hormonales bajos estimulan la secreción de FSH y esta hormona va a provocar que haya un aumento del estradiol a nivel ovárico, y el estrógeno como tal pues va a tener 2 funciones:

1. Disminuir los niveles de FSH

2. Aumentar los niveles de LH



Como se puede notar anteriormente que el estrógeno posee una función dual: a baja concentraciones estimula la producción de FSH, miemtras que a alta concentraciones estimula la producción de LH.

Cuando los niveles de LH aumentan, pues más o menos unas 10-12 horas después del pico máximo, ocurre la lisis de la membrana basal del folículo y la ovulación. Una vez que ocurre la ovulación las células de la granulosa se convierten en células lúteas y empiezan a producir progesterona en la segunda mitad del ciclo. En la primera mitad del ciclo los niveles de progesterona son prácticamente ausentes. La mayor secreción de progesterona ocurre en la fase lútea tardía aproximadamente al día 21 (la progesterona posee una función de inmunomodelador durante el embarazo) y a partir de ahí si ocurre el embarazo, los niveles de progesterona se mantienen altos y si no ocurre embarazo los niveles de progesterona caen junto con todo lo demás que ya estaba bajo y va a ocurrir la menstruación por deprivación hormonal de progesterona y vuelve a iniciar el ciclo.



Fase Folicular:

A diferencia de los hombres, en la mujer no ocurre mitosis de células foliculares después de la vida fetal. La mayor concentración de folículos va a ser cercana a la semana 16 a 20 durante las cuales se llega a poseer aproximadamente 20 millones de folículos y a partir de este momento caen de manera significativa al punto que al nacimiento, la mujer cuenta ya con sólo 1-2 millones de folículos. Luego de ese pico máximo que se observa la paciente nunca más vuelve a tener producción de folículo y los que se mantienen están predeterminados genéticamente. La atresia de folículos continúa ocurriendo durante toda la vida, al punto que al iniciar la pubertad la paciente tendrá aproximadamente unos 400 000 folículos disponibles. Una paciente promedio va a tener alrededor de unas 400-500 menstruaciones en toda su vida reproductiva, mes a mes ocurre una atrofia importante de folículos y cuando se llega a la menopausia ya no quedan disponibles y se ingresa a una insuficiencia gonadal ovárica



Esto es un corte de ovario fijado para observarlo en el microscopio para que veamos como se pueden encontrar todos los estadíos foliculares al mismo tiempo. Esto es una de las funciones de la FSH, se encarga de que esos foliculillos pequeñillos que tienen pocas posibilidades de lograrlo, los rescata para que puedan utilizarse en otros ciclos menstruales

El folículo primario se va a caracterizar por el oocito en su parte interna y una única capa de células de la granulosa. A medida que la FSH comienza a estimular ese folículo va a ir aumentando de tamaño, comienza a hacer mitosis de las células de la granulosa, aumenta su cantidad de receptores para FSH e internaliza colesterol desde la periferia para ir formando el antro que es el acúmulo de una especie de líquido que tiene altas concentraciones estrogénicas. Conforme aumenta de tamaño va a ir apareciendo mayor cantidad de capas de células de la granulosa.

Los folículos pequeños menores a 8mm van a tener alta concentración de andrógenos en su interior. En efecto se necesita tener primero colesterol para andrógenos y a partir de los andrógenos producir estrógenos. Esta es la razón por la que las pacientes con ovario poliquístico o en realidad polimicroquístico tienen altas concentraciones sistémicas de andrógenos y por eso es que hacen el hirsutismo, el acné y demás. Una vez que el folículo va aumentando de tamaño, aumenta la mitosis de las células de la granulosa, la secreción de andrógenos en la parte interna se desvía hacia estrógenos.



La teoría de las 2 células/ 2 gonadotropinas: Lo que dice es que tenemos células de la granulosa (abajo) y células de la teca (arriba). En la vida real tomamos como si abajo fuera el antro con el oocito dominante. Entonces por estímulo directo de la LH a nivel de las células de la teca, se va a internalizar colesterol sistémico para que ocurra un cambio de colesterol hacia andrógenos (androstenediona, testosterona), estos andrógenos van a pasar la membrana basal que separa las células de la teca de las células de la granulosa y por efecto de la FSH se va a dar una aromatización, pasando de andrógenos a estrógenos y estos se pueden ir sistémicamente por circulación y realicen sus efectos en los diversos órganos del cuerpo y la otra opción es que se acumulen en el antro folicular.

Otras hormonas reguladoras:

Las inhibinas y las activinas son hormonas de menor trascendencia en el ciclo reproductivo. La función de la inhibina es inhibir precisamente la secreción de FSH, esto ocurre como un mecanismo de retrocontrol negativo que es normal en todas las pacientes. La inhibición ocurre principalmente cuando el pico de FSH es máximo en el ciclo para así lograr disminuir los niveles de FSH. La activina lo que hace es estimular la secreción de FSH, por ende va a funcionar en la primera mitad del ciclo.



El folículo preovulatorio (de Graaf): Se le considera preovulatorio cuando desde el punto de vista ultrasonográfico tiene una medida de al menos 17mm, es decir tenemos un folículo que está listo para romperse y liberar el oocito en su interior. Cuando se llega a ese tamaño significativo, va a haber el pico de LH con su acción proteolítica a nivel de la membrana basal y unas 10-12 horas después va a ocurrir la ovulación y luego este va a ser tomada por las trompas de falopio. Los pacientes que tiene alteraciones de las fimbrias en las trompas tienen problemas de infertilidad, porque las fimbrias posee la función de tomar el ovulo y conducirlo hacia las trompas. De hecho las desfimbrialización es un proceso quirúrgico de esterilización irreversible.

El grado de mitosis que está ocurriendo en este momento, la cantidad de estímulos endocrinológicos, es por esta razón que se necesita una alta vascularidad pues se necesita mantener una tasa metabólica muy importante. Cuando ocurre la lisis de la membrana basal para la liberación del oocito, entonces pues va a haber un montón de capilares involucrados en la nutrición del folículo como tal. Entonces el primer evento que vamos a tener después de la ovulación, es la formación del cuerpo hemorrágico y es un fenómeno completamente normal que ocurre en todas las pacientes mes a mes. Todo el antro se va a llenar de sangre, pero el cambio hacia células lúteas y eso ayuda a la conversión del antro que primero estuvo lleno de estrógenos, luego de sangre pase a ser el cuerpo lúteo secretor de progesterona. Si el cuerpo hemorrágico se mantiene y persiste más allá en el tiempo de lo normal (muy poco 1-2 días) se le denomina entonces como un quiste hemorrágico. La diferencia entre un quiste y un cuerpo hemorrágico es el tamaño, el quiste hemorrágico mide más de 2cm. El quiste hemorrágico es un evento transitorio normal del ciclo menstrual, en la mayoría de los casos no hay que hacerle nada, sin embargo si la paciente tiene mucho dolor, lo que se trata es el dolor, pero el quiste con el tiempo se va a desaparecer.

Que pasa con los pacientes que no ovula, no va a tener deprivación de la progesterona, y no va a menstruar. Puede ser que sangran cada 3 meses o puede ser que no sangra del todo. La primera causa de amenorrea es el embarazo, despues hay que pensar en anovulación. La causa más frecuente de la anovulación es el ovario poliquístico. Independientemente si ovulo o no, si el periodo es mayor de 36 días, el sangrado no se debe a la deprivación de la progesterona, sino mas bien se debe a que el endometrio creció tanto tanto bajo los efectos del estrógeno, ese endometrio se engruesa tanto, ya no es capaz de soportar el peso el mismo, entonces se empieza a desprenderse, y la paciente se confunde con la menstruación. Los problemas de esas pacientes son:

1. Es que como ya se menciono anteriormente el sangrado en ellas no se debe a la deprivación hormonal, sino mas bien al aumento del grosor del endometrio, entonces el desprendimiento del endometrio en esas pacientes no va a ser uniforme, se cae el endometrio más grueso, en otras zonas todavía está ocurriendo mitosis, bajo los efectos del estrogeno, y posteriormente se va a desprender también. Eso significa que el sangrado en ellas es abundante.

2. Ese problema ya se mencionó anteriormente : es que las pacientes va a tener mayor riesgos de desarrollar hiperplasia endometrial y CA, por el aumento de la mitosis. Es por eso la importancia de darle progesterona a esas pacientes para que sangre y así evitarle un CA.



FASE LÚTEA:

El cuerpo lúteo es el regulador primario y nos vamos a concentrar principalmente en lo que va a ser la secreción de progesterona. (sólo esto dijo porque ya no había tiempo y siguió).

Ciclo menstrual y folicular (RESÚMEN):

Tenemos el folículo primordial con una sola capa de células, conforme va aumentando de tamaño, pasa a folículo primario, cuando ya las células de la granulosa producen mucha mitosis y se empieza a formar el antro tenemos un folículo secundario. El folículo preovulatorio. Después viene el ciclo de LH que rompe la membrana basal, se libera el oocito, se forma el cuerpo hemorrágico y luego por acción de las células lúteas se forma el cuerpo lúteo que da la secreción de progesterona

El endometrio funcional se descamó con la menstruación y el endometrio basal que no se va con la regla, es el encargado de regenerar el endometrio con cada ciclo menstrual. Por efecto de los estrógenos que están siendo aumentados por la secreción de FSH, vamos a tener que se inicia la mitosis del endometrio ahora sí funcional que empieza a crecer. Una vez que los niveles de estrógeno son significativos se da entonces el cambio para un estímulo de secreción pero de LH. El cuerpo lúteo con la secreción de progesterona va a ser un estímulo directo para que el endometrio cambie de proliferativo en el que sólo hay mitosis de todas las células a un endometrio secretor que se caracteriza por ser muchísimo más edematoso, grueso, congestivo, con glándulas tortuosas, vascularizadas. Preparando por decirlo de alguna forma ese endometrio para que sea capaz de recibir al oocito y luego si ocurre el embarazo para la implantación. Si el embarazo ocurre y se implanta comienza a producirse HCG que lo que hace es evitar la involución del cuerpo lúteo para mantener los niveles de progesterona altos durante todo el embarazo y evitar una reacción de rechazo por cuerpo extraño hacia el producto y evitar la contracción del músculo liso uterino. Si el embarazo no ocurre y no hay producción de HCG, los niveles de progesterona van a caer por la involución del cuerpo lúteo, situación que provoca vasoconstricción de los vasos sanguíneos que estaban nutriendo el endometrio y a partir de eso se da una isquemia distal, explicando esto la descamación del endometrio funcional con la menstruación.



Ciclo uterino:

Fase proliferativa:

Estimulada por estrógeno, va a ser el periodo posterior a la menstruación , va a ser días 5-14 de la fase folicular. Hay Crecimiento mitótico progresivo de la decidua funcional, ya que el basal no se pierde, este es el que se encarga de la proliferación del endometrio de mes a mes.



Fase secretora:

Caracterizada por los efectos celulares de la progesterona, la cual la hace mas congestiva, mas edematosa. Hay Formación de vacuolas en las glándulas endometriales (glucógeno). En la fase tardía: se puede encontrar: Edema máximo del estroma, arterias espirales visible y aumentan de longitud y mas tortusas, para abarcar mayor area para recibir el cigoto. Presenta una reacción seudodecidual, porque al microscopio se parece a la decidua.



Menstruación:

Si hay ausencia de la implantación, la capa funcional que es la más distal se va a desprender, porque destrucción cuerpo lúteo (â E2 y P) y espasmo arterias espirales à isquemia. Pero la basal se mantiene. y como no hubo HCG para mantener el cuerpo luteo, entonces todo se desprende. y ahí el ciclo comienza de nuevo.



Ahí el dr repite todo el ciclo de nuevo, lo que está en la página anterior…



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